1例NTRK1基因c.287+2dupT突變的先天性無(wú)痛無(wú)汗癥的診斷

高微微，翟嘉，馬鳳孌，鄒映雪

天津市兒童醫(yī)院 天津大學(xué)兒童醫(yī)院呼吸科，天津 300074

先天性無(wú)痛無(wú)汗癥（CIPA）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾?。∣MIM256800），其發(fā)病率為1/1.25 億［1］。CIPA 的致病基因?yàn)樯窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)型酪氨酸激酶1 受體（NTRK1）基因，目前報(bào)道的NTRK1 基因突變已超過(guò)130種［2］。迄今為止全球報(bào)道的CIPA病例僅有數(shù)百例，多以病例報(bào)告的形式描述癥狀和致病突變基因，缺少對(duì)特定變異表型的深入研究。本研究報(bào)道1 例NTRK1 基因c. 287+2dupT 突變CIPA 患兒，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診斷過(guò)程，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

1 病例報(bào)告

患兒女（先證者），9 月齡，因“左手拇指紅腫2 周，發(fā)熱咳嗽3 d”入院?；純涸? 月齡時(shí)因“支氣管炎、膿毒癥”住院，靜滴抗生素后好轉(zhuǎn)，后因“反復(fù)上呼吸道感染、腹瀉”未接種麻疹、百白破疫苗；2 周前家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒左手拇指紅腫，伴有水皰，當(dāng)?shù)卦\所以注射器扎破水皰，局部外用藥物處理后逐漸結(jié)痂，但仍有紅腫；3 d 前出現(xiàn)發(fā)熱咳嗽，體溫最高39.5 ℃，吃奶欠佳。該患兒為G2P2，孕足月剖宮產(chǎn)（瘢痕子宮），無(wú)缺氧窒息史，出生體質(zhì)量3.0 kg。能抬頭、翻身、獨(dú)坐，不會(huì)爬，不會(huì)發(fā)“爸爸媽媽”音。生后母乳喂養(yǎng)，7 月齡添加輔食。父母體健，非近親，家族中無(wú)反復(fù)呼吸道感染患者，否認(rèn)家族遺傳性疾病史?；純焊绺?歲，G1P1，男，剖宮產(chǎn)，平素體健，近期有發(fā)熱咳嗽病史。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，身長(zhǎng)68.0 cm（-1 SD），體質(zhì)量6.4 kg（-3 SD），頭圍45 cm，胸圍46 cm，腹圍46 cm。營(yíng)養(yǎng)不良，神清，頭顱無(wú)畸形，毛發(fā)勻黑，全身未見(jiàn)皮疹、出血點(diǎn)，皮膚彈性尚可，淺表淋巴結(jié)未及，末梢暖?？谇火つす饣?，下中切牙2 顆、未見(jiàn)齲齒，雙肺通氣對(duì)稱，可聞及少許痰鳴音，四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在。左手拇指較右手短，末節(jié)紅腫伴指甲缺失，遠(yuǎn)端組織部分壞死，表面可見(jiàn)痂皮，無(wú)明顯滲出，局部張力不高；左手示指及中指末節(jié)均紅腫、干燥、脫皮；右手拇指末節(jié)及食指近心節(jié)紅腫，示指近心節(jié)可見(jiàn)大小3 mm × 3 mm皮膚破損伴結(jié)痂。見(jiàn)圖1。

圖1 患兒左手拇指治療前表現(xiàn)

輔助檢查：血常規(guī)血紅蛋白112 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.23 × 109/L，中性粒細(xì)胞51%，淋巴細(xì)胞42%，單核細(xì)胞5%，血小板286 × 109/L，C反應(yīng)蛋白3.9 mg/L；電解質(zhì)、肝功能、腎功能、心肌酶無(wú)明顯異常，白細(xì)胞介素6、鐵蛋白正常，血沉27 mm/h，乳酸1.84 mmol/L，降鈣素原0.1 ng/mL；免疫球蛋白及流式細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常；痰病毒分型7項(xiàng)抗原檢測(cè)、咽拭子流感病毒核酸檢測(cè)、痰培養(yǎng)、血真菌G 試驗(yàn)均陰性；腦脊液常規(guī)、生化、EBV-DNA、HSV-DNA、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均陰性；血、尿遺傳代謝病篩查陰性；二便常規(guī)無(wú)異常，尿半乳糖（+）；左手拇指分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陰性；心電圖、心臟超聲檢查無(wú)異常；胸部CT檢查示右肺上葉小片狀炎性實(shí)變，頭、腹部CT 檢查無(wú)明顯異常；雙手正側(cè)位X 線檢查示左手拇指遠(yuǎn)節(jié)指骨骨質(zhì)缺損、右手正常；住院5 d 復(fù)查左手正側(cè)位X 線檢查示骨質(zhì)缺損無(wú)明顯變化，左手拇指遠(yuǎn)端組織密度不均勻。見(jiàn)圖2。

圖2 患兒左手X線正位片

入院后初步診斷左手指軟組織感染、左手拇指指骨骨髓炎、肺炎。予頭孢曲松聯(lián)合利奈唑胺+奧司他韋抗感染治療。入院第3 天最高體溫降至38.4 ℃，第5 天再次出現(xiàn)高熱，最高體溫39.4 ℃，結(jié)合復(fù)查左手正側(cè)位X 線片結(jié)果，不排除左手拇指厭氧菌感染可能，更換為亞胺培南西司他丁聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療，加用地塞米松0.3 mg/（kg·d）抗炎治療，患兒體溫仍波動(dòng)在38.0～38.8 ℃，住院第9天停用地塞米松。住院期間發(fā)現(xiàn)患兒予退熱藥物后無(wú)出汗現(xiàn)象，詳細(xì)追問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)患兒平素?zé)o出汗，且對(duì)痛覺(jué)不敏感，頻繁出現(xiàn)咬舌頭、舌尖潰瘍，近期喜咬手指?？紤]CIPA可能，在征得父母同意并簽署同意書(shū)后，采集患兒及其父母、哥哥外周靜脈血行家系全外顯子基因測(cè)序?；驕y(cè)序由北京邁基諾基因檢測(cè)公司完成。結(jié)果顯示，患兒NTRK1 基因c. 287+2dup（intron2，NM_001012331.2）純合突變，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生剪接突變，為HGMD收錄的已知CIPA致病變異，根據(jù)ACMG指南，該變異判定為疑似致病性變異（PM2_Supporting+PM3_Strong+PP3）。經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證及家系分析，患兒父母該位點(diǎn)均為雜合變異，哥哥無(wú)變異。見(jiàn)圖3。

圖3 先證者及其父母、哥哥NTRK1基因檢測(cè)結(jié)果

后續(xù)給予物理降溫、調(diào)整環(huán)境溫度，患兒體溫降至37.5～38.0 ℃，左手指局部軟組織紅腫明顯好轉(zhuǎn)，住院第12 天改為口服克林霉素磷酸酯顆粒，出院。隨訪6個(gè)月，患兒精神反應(yīng)可，予控制環(huán)境溫度后體溫基本正常，無(wú)乳糖奶喂養(yǎng)，目前15月齡，身長(zhǎng)75 cm，體質(zhì)量7.8 kg，可短距離慢爬、短暫扶走，會(huì)說(shuō)“爸爸媽媽”，乳牙萌出8顆，未見(jiàn)牙齒脫落。

2 討論

NTRK1 基因位于1 號(hào)染色體q21-q22 區(qū)域，負(fù)責(zé)編碼Ⅰ型神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶受體，即原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRKA）。NTRK1 是神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的高親和力受體，NTRK1/NGF信號(hào)通路作為體內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，參與許多生理過(guò)程，尤其是控制神經(jīng)元分化信號(hào)通路，包括神經(jīng)突生長(zhǎng)、神經(jīng)元存活和生長(zhǎng)以及突觸可塑性。NTRK1 突變影響TRKA 蛋白的結(jié)構(gòu)和表達(dá)，使CIPA 患者缺乏NGF 依賴性神經(jīng)元，包括傷害性初級(jí)傳入神經(jīng)元和交感節(jié)后神經(jīng)元以及高級(jí)中樞系統(tǒng)［3］，導(dǎo)致患者痛覺(jué)不敏感、無(wú)汗和反復(fù)發(fā)熱，甚至免疫障礙、精神障礙等一系列臨床表型。痛覺(jué)不敏感及末梢神經(jīng)元發(fā)育不良使患者容易出現(xiàn)自殘行為，常見(jiàn)反復(fù)咬舌、咬唇、咬手指、骨折、骨髓炎、骨骼畸形等，個(gè)別患者還可出現(xiàn)角膜潰瘍、眼瞼下垂、毛發(fā)減少等獨(dú)特表現(xiàn)。

CIPA 首次就診時(shí)的癥狀表現(xiàn)多樣，尤其是嬰幼兒，多數(shù)家長(zhǎng)并未注意其無(wú)痛、無(wú)汗表現(xiàn)，往往以兒科最常見(jiàn)癥狀發(fā)熱首診，部分以骨折、骨關(guān)節(jié)疾病、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等非特異性癥狀就診。本例患兒以手指感染、指骨骨髓炎、肺炎就診，入院后針對(duì)骨髓炎給予積極抗感染治療，手指局部軟組織感染明顯好轉(zhuǎn)、監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)均正常，但體溫仍控制不佳；同時(shí)觀察到患兒無(wú)汗表現(xiàn)，經(jīng)過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史，考慮可能為CIPA，最終基因檢測(cè)確診。

文獻(xiàn)報(bào)道，CIPA 最常見(jiàn)的骨骼并發(fā)癥為骨折和骨科關(guān)節(jié)病，主要累及下肢；而本例患兒并未發(fā)生骨折，考慮與年齡尚小，不會(huì)走路，發(fā)生創(chuàng)傷性骨折機(jī)會(huì)小有關(guān)。本例以骨髓炎起病，考慮與患兒反復(fù)咬傷手指、局部軟組織感染處理不當(dāng)致骨髓炎有關(guān)，也不排除與CIPA 患者本身骨骼發(fā)育異常及存在骨溶解有關(guān)。有研究提示，NGF/TRKA 通路參與胚胎發(fā)育過(guò)程中骨的血管化和骨化［4］。另有報(bào)道CIPA 兒童可能會(huì)發(fā)展出現(xiàn)孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD），建議對(duì)CIPA 患者進(jìn)行常規(guī)孤獨(dú)癥譜系障礙篩查，對(duì)ASD的治療干預(yù)有助于緩解CIPA癥狀［5］。本例患兒為9月齡嬰兒，目前只出現(xiàn)發(fā)育遲緩，其智力及心理發(fā)展仍需繼續(xù)跟蹤。

研究顯示，CIPA 患者NTRK1 突變可能與免疫缺陷有關(guān)［6-7］，而且對(duì)侵襲性病原體如金黃色葡萄球菌更易感［8］，皮膚軟組織是其最常見(jiàn)的感染部位之一，并發(fā)癥多，建議積極管理及早期局部使用抗菌劑［9］。本例患兒入院時(shí)由于既往反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、發(fā)育遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良，曾考慮可能存在免疫缺陷病。故對(duì)臨床懷疑CIPA者，應(yīng)注意與原發(fā)性免疫缺陷病進(jìn)行鑒別。CIPA 患者除了有特征性無(wú)痛無(wú)汗表現(xiàn)外，多有自殘傾向，而血清免疫球蛋白、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多正常，當(dāng)然確診仍需基因檢測(cè)。

不同CIPA患者的臨床表現(xiàn)存在一定差異，某些特定的表型與特定的NTRK1基因突變位點(diǎn)有關(guān)，如部分患者精神發(fā)育正常，發(fā)汗能力部分保留、痛覺(jué)一定程度恢復(fù)等，這通常與患者攜帶了NTRK1蛋白非關(guān)鍵功能區(qū)域的錯(cuò)義突變或剪接位點(diǎn)突變有關(guān)，所以研究NTRK1 基因型與CIPA 表型之間的關(guān)系，對(duì)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能的發(fā)展具有重要意義。在不同種族中，也存在高發(fā)病率的熱點(diǎn)突變，如NTRK1 基因c. 851-33 T＞A 突變是中國(guó)CIPA 患者最常見(jiàn)的致病突變［10-11］，是日本患者中第二常見(jiàn)的突變，在韓國(guó)患者中也有很高的患病率［12］。

c.287+2dupT突變于2009年由LEE等學(xué)者首次報(bào)道，預(yù)測(cè)其為剪接突變，可引起外顯子2 的跳躍，從而產(chǎn)生移碼和提前終止密碼子［12］。我們以“先天性無(wú)痛無(wú)汗癥”“CIPA”“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”“NTRK1”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、PubMed 和人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD）建庫(kù)至2023 年9 月收錄的文獻(xiàn)，檢索到NTRK1 基因c. 287+2dupT 突變的CIPA 相關(guān)文獻(xiàn)6 篇［5，10，12-15］，共17 例患者，結(jié)合本患兒共18 例，總結(jié)其主要臨床表型及基因型特點(diǎn)（見(jiàn)OSID 碼表1）。其中男7 例、女4 例、未知7 例，年齡9 個(gè)月～14 歲，純合突變5 例，復(fù)合雜合突變13 例，18 例均存在痛覺(jué)缺失、無(wú)汗及反復(fù)發(fā)熱，17例有自殘行為，15例發(fā)育遲緩，9例骨折，5例骨髓炎。c.287+2dupT純合突變與復(fù)合雜合突變患者的臨床癥狀無(wú)明顯異質(zhì)性，表明c.287+2dupT突變的致病性比較強(qiáng)。18例患者中，中國(guó)患兒17 例，韓國(guó)1 例，提示NTRK1 基因c. 287+2dupT 突變主要發(fā)生在中國(guó)人種，可能是中國(guó)人種特征性突變，但并非最常見(jiàn)突變位點(diǎn)。

目前對(duì)于CIPA尚無(wú)特效治療手段，主要針對(duì)嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)癥處理以及早期干預(yù)，應(yīng)特別注意生活環(huán)境的溫度調(diào)節(jié)，在檢測(cè)到NTRK1突變的家庭中，可以考慮進(jìn)行產(chǎn)前基因檢測(cè)和遺傳咨詢。研究致病基因突變位點(diǎn)的特性對(duì)遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷、疾病發(fā)病機(jī)制及預(yù)后具有重要意義，目前對(duì)于CIPA與NTRK1 突變之間的表型—基因型關(guān)系尚未完全闡明，缺少更多、更詳細(xì)的樣本資料，這需要多中心合作、建立完整的數(shù)據(jù)收集平臺(tái)，并對(duì)NTRK1 功能基因進(jìn)行更深入的研究。