病理性近視脈絡(luò)膜新生血管治療方法研究進(jìn)展

石東，葉親穎，陳丹娜，楊柳，劉彬泉

1 廣東醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東湛江 524002；2 廣東醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科；3 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科；4 湛江市愛爾奧里德眼科醫(yī)院眼視光專科

病理性近視是以眼軸過度增長(zhǎng)為特征的眼底病理性改變，當(dāng)黃斑區(qū)出現(xiàn)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜病變，如萎縮、牽拉或新生血管等，統(tǒng)稱為病理性近視黃斑病變。病理性近視黃斑病變易導(dǎo)致病理性近視脈絡(luò)膜新生血管（MCNV）形成，造成視力下降、中心暗點(diǎn)、視物變形等癥狀，眼底可伴有脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、黃斑出血、漆裂紋狀相關(guān)病變。MCNV 是病理性近視嚴(yán)重的繼發(fā)性損害之一，其發(fā)生率為5.2%～11.3%，約1/3 雙眼受累，尤其年輕患者［1］。研究認(rèn)為，MCNV 是由機(jī)械牽引機(jī)制、血流動(dòng)力學(xué)變化及遺傳等多種機(jī)制作用，不良生活習(xí)慣、環(huán)境、全身性疾病等多種因素相互促進(jìn)所致，遺傳因素決定了病理性近視易感性，環(huán)境及全身不良因素促進(jìn)疾病發(fā)展，造成眼底機(jī)械性損傷和血運(yùn)障礙、缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致MCNV 形成。MCNV 目前的治療手段包括激光光凝術(shù)、光動(dòng)力療法（PDT）、中醫(yī)藥療法以及新興的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療，其中抗VEGF 療法是消除MCNV 的一線治療方法。在我國(guó)，中醫(yī)藥在治療MCNV 領(lǐng)域也發(fā)展迅速，已獲得可觀的療效。同時(shí)，一些研發(fā)的新藥也展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗新生血管能力，在治療MCNV 方面存在巨大的潛力?，F(xiàn)將MCNV治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 MCNV的PDT治療

PDT 既往用于脈絡(luò)膜血管疾病的治療，MCNV是其治療指征之一。PDT采用光敏劑維替泊芬靜脈注射，其與眼內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中受體結(jié)合，激光照射閉塞新生血管。但PDT 存在較多不良反應(yīng)，如促使VEGF 過度表達(dá)、加重局部炎癥因子釋放、誘導(dǎo)CNV 復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期療效不可控等，現(xiàn)逐漸被抗VEGF治療所取代［2］。但對(duì)于抗VEGF 治療效果欠佳或不愿接受抗VEGF 治療的患者，PDT 仍可作為二線治療。LIU 等［3］認(rèn)為，PDT 聯(lián)合抗VEGF 治療MCNV 可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，療效優(yōu)于PDT 或抗VEGF單一療法，理論上可減少治療次數(shù)；與PDT 聯(lián)合應(yīng)用的抗VEGF 藥物推薦雷珠單抗和貝伐單抗。一些動(dòng)物模型及臨床研究也證實(shí)了聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)，但目前仍需有力證據(jù)支持。

2 MCNV的抗VEGF治療

抗VEGF 療法能夠精準(zhǔn)作用于VEGF 靶點(diǎn)，顯著降低眼內(nèi)VEGF 表達(dá)，抑制新生血管生成和誘導(dǎo)新生血管消退，是消除MCNV 的首選方法，療效顯著。目前臨床常用的玻璃體腔內(nèi)抗VEGF 藥物有貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普。

2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是一種單克隆抗體，能夠與VEGF-A 特異性結(jié)合，降低眼內(nèi)游離VEGF 含量。有研究比較了眼內(nèi)注射貝伐單抗和雷珠單抗治療MCNV 的療效，結(jié)果顯示二者在1 年內(nèi)均可顯著改善患者視力，治療效果無明顯差異［4-5］。CHANG 等［6］對(duì)19 例眼內(nèi)注射貝伐單抗的MCNV 患者進(jìn)行隨訪，治療后3 個(gè)月均可見MCNV 面積減少，有5 例在MCNV 消退后出現(xiàn)MCNV 復(fù)發(fā)，但所有患者視力均較首診時(shí)明顯改善。MALLONE等［7］與RAVENSTIJN等［8］分別對(duì)30例和106例接受“3+PRN”（初始3個(gè)月每月注射1 次后以疾病活動(dòng)性為標(biāo)準(zhǔn)按需治療）貝伐單抗治療的MCNV 患者進(jìn)行10 年以上視力及眼底情況長(zhǎng)期隨訪，兩項(xiàng)研究均顯示視力改善在治療前2 年最為顯著，當(dāng)隨訪達(dá)到10 年時(shí)，只有40%的患者M(jìn)CNV 病灶完全消退，約53%出現(xiàn)黃斑萎縮，患者視力較基線視力有所下降。貝伐單抗注射后出現(xiàn)MCNV 復(fù)發(fā)、黃斑萎縮及纖維化是遠(yuǎn)期視力難以維持的主要原因。眼內(nèi)注射貝伐單抗在短期均獲得視力改善，且有較好的安全性，然而長(zhǎng)期預(yù)后因MCNV進(jìn)展的不同呈現(xiàn)出較大的差異。

2.2 雷珠單抗 雷珠單抗是首個(gè)批準(zhǔn)用于MCNV臨床治療的抗VEGF 藥物，其與VEGF-A 結(jié)合的能力較貝伐單抗更強(qiáng)。CHEN 等［9］采用雷珠單抗和PTD 分別治療MCNV，從第3 個(gè)月開始，雷珠單抗改善視力的效果明顯優(yōu)于PTD，隨訪1 年視力改善仍持續(xù)存在。DONG 等［10］研究納入7 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 007 例MCNV 患眼，比較保守治療、PDT、雷珠單抗的療效差異；結(jié)果顯示，接受雷珠單抗治療的患者視力獲益更為明顯，且未增加眼部不良事件的發(fā)生。ONISHI 等［11］回顧性分析51 例接受雷珠單抗眼內(nèi)注射治療的MCNV 患者，發(fā)現(xiàn)患者視力在第1年改善明顯，5 年間出現(xiàn)不同程度與MCNV 相關(guān)的黃斑萎縮灶。PASTORE 等［12］評(píng)估17 例接受雷珠單抗治療的MCNV 患者9 年的療效變化，與ONISHI 等的研究結(jié)果相似，患者在第9 年黃斑萎縮發(fā)生率更高、程度更重。除了病程進(jìn)展對(duì)視力預(yù)后存在影響，患者對(duì)雷珠單抗的應(yīng)答也是其影響因素之一。BLANQUEZ-MARTINEZ 等［13］研究表明，ARMS2（rs10490924）和CFH（rs1061170）等基因的表達(dá)與MCNV 對(duì)雷珠單抗的治療應(yīng)答有關(guān)。此外，Resvega forte 作為類胡蘿卜素營(yíng)養(yǎng)復(fù)合物，具有抗新生血管和抗炎作用。DANILOVA 等［14］采用雷珠單抗治療MCNV 時(shí)輔助營(yíng)養(yǎng)品Resvega forte，1 年后視力提升優(yōu)于單一雷珠單抗療法，且1 年期間注射次數(shù)由單一雷珠單抗治療的5～6 次減少至2～3 次，表明Resvega forte 輔助雷珠單抗治療MCNV 具有強(qiáng)化和維持療效的作用。雷珠單抗治療MCNV能夠有效改善患者視力，尤其是短期視力獲益更為顯著；長(zhǎng)期隨訪研究表明，雷珠單抗的治療效果可遠(yuǎn)期維持，但仍受到黃斑區(qū)萎縮灶和視網(wǎng)膜下纖維化的不良影響。

2.3 阿柏西普 阿柏西普是重組融合蛋白類抗VEGF 藥物，可與VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合，結(jié)合能力更強(qiáng)，作用靶點(diǎn)更全面，抗VEGF 表現(xiàn)出更高的活力。CHEN等［15］觀察了21例MCNV患者對(duì)阿柏西普的治療應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)一次治療MCNV 消退率達(dá)47.6%。ZHAIVORONOK 等［16］用阿柏西普治療38 例復(fù)雜性MCNV，1 年后患者平均視力明顯提高，MCNV 完全消退，但少數(shù)患者陸續(xù)出現(xiàn)黃斑區(qū)瘢痕化，視力提高受限。有學(xué)者采用不同劑量與不同治療方案阿柏西普（包括“2 mg、1+PRN”，“2 mg、3+PRN”，“4 mg、2+PRN”方案）治療MCNV，短期均獲得視力及解剖改善，未出現(xiàn)眼內(nèi)炎癥、高眼壓等不良事件［17-18］。上述研究表明，阿柏西普治療MCNV 效果顯著且安全性較好，但仍有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其遠(yuǎn)期視力可能受到黃斑萎縮和瘢痕化的影響，故對(duì)于阿柏西普的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。

2.4 康柏西普 康柏西普屬于重組融合蛋白類抗VEGF 藥物，與阿柏西普相比，其在Fab 片段中插入了VEGFR-2 的第4 個(gè)Ig 樣結(jié)構(gòu)域，對(duì)VEGF 的親和力更高。HUA 等［19］對(duì)2例接受康柏西普“3+PRN”治療方案的MCNV 繼發(fā)出血的患者進(jìn)行3 個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示其視力明顯改善，MCNV 全部消退。張彩云等［20］觀察了20 例采用康柏西普與26 例采用雷珠單抗“1+PRN”方案MCNV 患者6 個(gè)月間療效及注射次數(shù)的差異，其結(jié)論顯示二者均能有效誘導(dǎo)MCNV的消退，促進(jìn)視功能改善，未見療效及注射次數(shù)的差異。NIE 等［21］對(duì)康柏西普治療MCNV 療效觀察，1年后患者視力得到顯著改善，MCNV 面積減少。ZHANG 等［22］回顧性分析“1+PRN”方案與“3+PRN”方案治療MCNV 12 個(gè)月的療效，發(fā)現(xiàn)兩種治療方案均有視力和解剖受益，后者M(jìn)CNV更不易復(fù)發(fā)，但治療次數(shù)更多，治療成本提高?？蛋匚髌张R床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，近幾年的研究多為短期、小樣本隨訪研究?，F(xiàn)有的短期研究表明，康柏西普“1+PRN”與“3+PRN”方案均可提高M(jìn)CNV 患眼的視力并改善黃斑形態(tài)和功能，治療MCNV安全有效。

目前，抗VEGF 藥物治療MCNV 方案尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主流方案為“1+PRN”和“3+PRN”方案。大量研究表明，上述四種抗VEGF 藥物選用“1+PRN”方案與“3+PRN”方案均顯示出治療的有效性和安全性。相較于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性，MCNV 對(duì)抗VEGF 治療更敏感，少量注射次數(shù)即可使MCNV 消退，同時(shí)考慮到MCNV 患者視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜萎縮性改變、注藥造成的潛在性損傷，推薦“1+PRN”方案。但當(dāng)MCNV 活性增加或合并MCNV高復(fù)發(fā)因素，如視網(wǎng)膜水腫、MCNV 面積較大或反復(fù)出血，為了盡快降低MCNV 活性、消除MCNV、促進(jìn)出血吸收、阻止黃斑區(qū)萎縮及纖維化的發(fā)生，可考慮“3+PRN”方案。

3 MCNV的中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥在MCNV治療中的應(yīng)用多為中藥方劑輔助抗VEGF 藥物治療。有學(xué)者推薦以加減駐景丸方、歸芍地黃湯、復(fù)方血塞通聯(lián)合抗VEGF 藥物治療MCNV，其視力改善優(yōu)于單純抗VEGF 治療，抗VEGF 藥物推薦雷珠單抗和康柏西普［23-24］。整體而言，中藥能夠輔助抗VEGF 治療，減少抗VEGF 次數(shù)，降低MCNV 復(fù)發(fā)及瘢痕化的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)整體辨證與西醫(yī)病理研究相結(jié)合，或許能進(jìn)一步優(yōu)化該病的治療，獲得更好的預(yù)后。

4 MCNV的潛在治療藥物

抗VEGF 藥物是眼內(nèi)新生血管性疾病的一線治療，但部分患者存在抗VEGF 治療無反應(yīng)、多次注射、黃斑萎縮及纖維化等問題，需要研發(fā)新藥以提高抗新生血管的效率及維持時(shí)間。ZHANG 等［25］設(shè)計(jì)合成了一種新型多激酶抑制劑DCZ19931，可單獨(dú)或聯(lián)合雷珠單抗發(fā)揮抗新生血管生成作用，在MCNV治療方面也具備一定的潛力。KONG 等［26］研究索拉非尼的新型衍生物EV11 作為抑制MCNV 形成的新方法。LIU 等［27］對(duì)MCNV 小鼠玻璃體內(nèi)注射硼替佐米，發(fā)現(xiàn)其能顯著降低MCNV 活性。DCZ19931、EV11和硼替佐米目前仍在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，未來可能為MCNV型黃斑出血的新藥研發(fā)提供指導(dǎo)。

布西珠單抗是人源化單鏈片段，通過結(jié)合VEGF-A 起到抗新生血管作用，臨床應(yīng)用已獲得顯著療效。布西珠單抗的優(yōu)勢(shì)在于處理視網(wǎng)膜下液能力和藥物作用持久，但易誘發(fā)眼內(nèi)炎癥性疾?。?8］。Abicipar pegol 是基于DARPin 技術(shù)的抗新生血管藥物，可有效抑制VEGF-A 有關(guān)亞型，具備更強(qiáng)的親和力和更長(zhǎng)半衰期，但易發(fā)生眼內(nèi)炎癥不良事件，2020年未被FDA批準(zhǔn)用于臨床［29］。布西珠單抗和Abicipar pegol 雖眼內(nèi)炎癥發(fā)生率高，但其抗新生血管能力及藥效維持時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)也很明顯，解決不良事件問題后，仍是抗MCNV 型黃斑出血的潛力藥物。法瑞西單抗是一種雙特異性抗體，能阻斷VEGF-A 和血管生成素Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明，用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性具有較好的療效和安全性［30］。法瑞西單抗作為多特異性抗體，其研發(fā)具有極大價(jià)值，為難治性新生血管性疾病尤其是MCNV這類多種致病因子介導(dǎo)的眼底疾病的治療提供了新的思路。

抗VEGF 藥物的問世是治療MCNV 的里程碑，其療效是毋庸置疑的。但隨著病情進(jìn)展，后期MCNV會(huì)變得更加復(fù)雜，常伴隨MCNV復(fù)發(fā)、黃斑區(qū)萎縮灶和視網(wǎng)膜下纖維化等晚期并發(fā)癥。另外，多次反復(fù)眼內(nèi)注藥的相關(guān)并發(fā)癥也會(huì)影響患者的長(zhǎng)期視力預(yù)后。未來需要對(duì)上述問題進(jìn)行更為深入的探究，研制更為精準(zhǔn)、全面、長(zhǎng)效的新型藥物，并制定更加科學(xué)高效的治療手段。