治療瘢痕疙瘩的藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展

薛敏，李智，原棟洋，衛(wèi)玉華，趙芊，馮瑞錚

1 山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)療美容/燒傷整形科，太原 030032；2 山西醫(yī)科大學(xué)整形外科

瘢痕疙瘩是一種易感個體中繼發(fā)于創(chuàng)傷的真皮纖維增生性疾病，其特征為成纖維細(xì)胞過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生及細(xì)胞因子和生長因子活性異常，表現(xiàn)為橡膠狀有光澤的斑塊樣病變，可引起瘙癢、壓痛、外觀和功能等問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究顯示，瘢痕疙瘩的形成與成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的異常表達(dá)有關(guān)，此外一些生長因子和細(xì)胞因子也與瘢痕疙瘩的形成有關(guān)，包括轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、結(jié)締組織生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等［1］。近年來，糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物等在瘢痕疙瘩的預(yù)防和治療方面的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，臨床使用逐漸增多?，F(xiàn)就治療瘢痕疙瘩的藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

瘢痕疙瘩常表現(xiàn)為血管增生、局部組織腫脹等炎癥反應(yīng)，而糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎效果。糖皮質(zhì)激素能夠抑制成纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)膠原蛋白降解，減少糖胺聚糖合成，抑制TGF-β1的轉(zhuǎn)化及表達(dá)，誘導(dǎo)瘢痕疙瘩局部細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)瘢痕疙瘩的消退。目前臨床治療瘢痕疙瘩常用的糖皮質(zhì)激素藥物是曲安奈德和倍他米松。

1.1 曲安奈德 皮下注射曲安奈德是瘢痕疙瘩的一線治療方法。曲安奈德通過抗炎及抗有絲分裂作用，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生；還可通過促進(jìn)血管收縮，降低傷口中的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)含量，抑制病灶內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖。曲安奈德作為單一療法使用時復(fù)發(fā)率較高，因此常用于緩解輕度增生性瘢痕的瘙癢和疼痛。JIANG 等［2］在治療并指松解術(shù)后形成的瘢痕疙瘩時發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后規(guī)律注射曲安奈德可以降低瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率和溫哥華瘢痕量表評分，患者滿意度顯著提高。曲安奈德的不良反應(yīng)包括毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮、色素變化和皮膚壞死等。皮下注射曲安奈德引起的疼痛可導(dǎo)致患者依從性降低，影響總體治療效果。DISPHANURAT等［3］采用曲安奈德溶解微針創(chuàng)建微通道，不僅能夠增加藥物在真皮層的利用率，還能有效減少疼痛和血液傳播疾病的風(fēng)險。

1.2 倍他米松 倍他米松是治療瘢痕疙瘩常用的類固醇激素，其作用機制可能是通過抑制IL-6、IL-17、TGF-β1表達(dá)、抑制瘢痕組織內(nèi)的炎性反應(yīng)和纖維化、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解而達(dá)到較好的瘢痕疙瘩治療效果［4］。LI 等［5］研究認(rèn)為，與術(shù)后放療相比，術(shù)后病灶內(nèi)注射倍他米松和5-氟尿嘧啶（5-FU）4 個月后患者的溫哥華瘢痕量表評分、PSAS評分以及不良反應(yīng)包括色素沉著、結(jié)痂、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素減退等均無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，在對待部分患者比如年輕女性和特殊部位，如甲狀腺、性腺和乳房時，可使用低濃度5-FU（12.5 mg/mL）聯(lián)合倍他米松治療代替放射治療，該方案更加經(jīng)濟(jì)、操作簡單，適合基層醫(yī)院使用。

1.3 鈣通道拮抗劑 維拉帕米是具有體外抗纖維化活性的鈣通道阻滯劑，可減少瘢痕中細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生并解聚肌動蛋白絲以改變成纖維細(xì)胞形態(tài)，增加前膠原酶分泌，抑制成纖維細(xì)胞中的IL-6、VEGF、TGF-β1、MMP 表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)瘢痕核心蛋白多糖快速分解，從而降低瘢痕疙瘩的膠原蛋白水平［6-7］。TALEB 等［8］報道，瘢痕疙瘩患者給予病灶內(nèi)注射曲安奈德和維拉帕米后，病灶內(nèi)瘢痕血管分布、硬度、大小均獲得明顯改善；與維拉帕米比較，曲安奈德起效更快，但不良反應(yīng)更多。體外實驗發(fā)現(xiàn)，維拉帕米并不會誘導(dǎo)健康皮膚成纖維細(xì)胞凋亡，因此，瘢痕疙瘩病灶內(nèi)注射維拉帕米作為曲安奈德的替代方案是可行的。

2 抗腫瘤藥物在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

瘢痕疙瘩顯示出許多類似癌癥的特征，因此，一些抗腫瘤藥物也被用于瘢痕疙瘩的治療，如干擾素、5-FU、博來霉素、絲裂霉素?？鼓[瘤藥物能夠抑制細(xì)胞代謝，通過抑制部分核糖核酸或脫氧核糖核酸合成酶的活性，干擾細(xì)胞分裂，抑制細(xì)胞的異常再生，從而治療瘢痕疙瘩。

2.1 干擾素α2b（IFN-α2b） IFN-α2b 可減少細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白生成，抑制成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原合成，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖，也可作用于纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子和基因靶點，如TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶1、血小板衍化生長因子、糖基轉(zhuǎn)移酶、c-Myc 基因、p53 基因等。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α2b 可通過抑制瘢痕疙瘩細(xì)胞增殖和TGF-β 表達(dá)來抑制瘢痕增生，但不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這可能是瘢痕疙瘩治療后容易復(fù)發(fā)的原因之一。

2.2 5-FU 5-FU 通過抑制瘢痕生長的TGF-β/Smads 通路抑制膠原合成，并通過抑制TGF-β/MMP通路促進(jìn)膠原降解，從而抑制瘢痕生長［9］。KHALID等［10］研究發(fā)現(xiàn)，5-FU 可有效減小瘢痕疙瘩的體積并改善瘙癢癥狀，與曲安奈德聯(lián)合應(yīng)用的效果更明顯。單用5-FU 注射常見的不良反應(yīng)包括局部紅斑、疼痛、色素沉著過度、潰瘍、燒灼感等。5-FU 與曲安奈德組合應(yīng)用時可顯著降低復(fù)發(fā)率，這可能與5-FU抑制細(xì)胞增殖的作用有關(guān)。

2.3 博來霉素 博來霉素可作用于細(xì)胞的DNA鏈，使DNA 鏈斷裂，從而破壞細(xì)胞的分裂和增殖，尤其以M 期細(xì)胞最為敏感；還可通過調(diào)節(jié)賴氨酰氧化酶和與膠原蛋白成熟相關(guān)的交聯(lián)酶來減少膠原蛋白的產(chǎn)生及促進(jìn)其降解［11-12］。HUU 等［13］報道，瘢痕疙瘩患者采用博來霉素治療后，緩解瘙癢的有效率為80.8%，改善瘢痕疙瘩厚度的有效率為87.0%，在血管狀態(tài)及硬度方面也有明顯改善。研究顯示，博來霉素治療后，瘢痕疙瘩的萎縮程度和復(fù)發(fā)率與瘢痕疙瘩增生和隆起的高度相關(guān)。厚度＞7 mm 的瘢痕疙瘩大多難以消退，而厚度≤4 mm 的瘢痕疙瘩消退較快，甚至可以完全消退，基本沒有復(fù)發(fā)［12］。博來霉素的不良反應(yīng)包括色素沉著、疼痛和淺表潰瘍等。其中疼痛的發(fā)生率最高，幾乎所有患者都有不同程度的疼痛，博來霉素混合利多卡因注射可減輕疼痛。近70%的患者出現(xiàn)色素沉著，曲安奈德注射可促進(jìn)色素減退，因此博來霉素與曲安奈德聯(lián)合方案可能會對色素變化方面有所改善。

2.4 絲裂霉素C 絲裂霉素C 能夠使腫瘤細(xì)胞中的DNA 烷基化、交聯(lián)并抑制DNA 合成，并且可能導(dǎo)致細(xì)胞周期中G1晚期和S 早期的DNA 片段化，較高劑量的絲裂霉素C 還能抑制RNA 和蛋白質(zhì)合成［14］。一項薈萃分析結(jié)果顯示，瘢痕疙瘩手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后局部注射絲裂霉素C的復(fù)發(fā)率為16.5%；1 mg/mL劑量的絲裂霉素C 治療安全性較高［15］。絲裂霉素C可以阻斷傷口愈合過程中的血管生成從而延遲傷口愈合，手術(shù)切除后切口局部使用絲裂霉素C 降低復(fù)發(fā)率可能與此有關(guān)。病灶內(nèi)注射絲裂霉素C的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重疼痛、嚴(yán)重紅斑、水皰、壞死和潰瘍增加等，可與利多卡因聯(lián)合應(yīng)用以降低疼痛感，或通過控制劑量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 免疫調(diào)節(jié)劑在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

咪喹莫特是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能夠誘導(dǎo)免疫刺激細(xì)胞因子如IFN-α、TNF-α 和IL-1、IL-6 和IL-8 的產(chǎn)生，從而下調(diào)TGF-β表達(dá)。此外，咪喹莫特還具有抗血管生成的作用，可減少瘢痕疙瘩內(nèi)的血管分布。KLOTZ 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，耳廓瘢痕疙瘩切除后應(yīng)用咪喹莫特的復(fù)發(fā)率僅為5.4%，而身體其他部位尤其是軀干部位的復(fù)發(fā)率可達(dá)76.8%。耳廓病灶使用咪喹莫特后復(fù)發(fā)率較低可能與耳廓的皮膚張力較低有關(guān)。咪喹莫特的不良反應(yīng)包括紅斑、糜爛等，停藥后癥狀可緩解。

咪喹莫特乳膏使用后需要局部保持6～10 h 干燥，因此有學(xué)者將咪喹莫特制成聚水凝膠敷料，經(jīng)測試，該敷料可使體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞活力顯著降低，同時水凝膠可以為局部組織的生長提供濕潤的微環(huán)境，未來可能成為乳膏類制劑的替代品。

4 肉毒素在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

肉毒素是一種源自肉毒梭菌的神經(jīng)毒素蛋白，最早被應(yīng)用于治療神經(jīng)和肌肉疾病，近年來在醫(yī)療美容方面也廣為使用。肉毒素A可抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中TGF-β1、VEGF、MMP-1、PDGFA 表達(dá)，降低Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)，并促進(jìn)瘢痕疙瘩成肌纖維細(xì)胞中脂肪細(xì)胞標(biāo)志物PPARγ 和C/EBPα 表達(dá)，使瘢痕疙瘩中的成纖維細(xì)胞向脂肪樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化［17］。KHATERY 等［18］對20例瘢痕疙瘩和增生性瘢痕患者局部注射肉毒素，隨訪1個月顯示病灶在血管分布、色素沉著、厚度、柔韌性等方面顯著改善。TAWFIK等［19］采用肉毒素治療兒童燒傷后瘢痕，發(fā)現(xiàn)病灶局部注射肉毒素后，瘙癢、疼痛及瘢痕疙瘩的柔韌性、紅斑和厚度均獲得明顯改善，其中皮膚瘙癢最先得到改善，極大提高了患兒家屬的滿意度。

肉毒素價格較高，臨床上多采用局部注射來松解關(guān)節(jié)處的瘢痕攣縮，達(dá)到促進(jìn)功能恢復(fù)的目的；由于肉毒素具有降低肌張力的效果，因此可用于傷口縫合后通過局部注射起到預(yù)防瘢痕形成的作用。

5 硅凝膠在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

硅凝膠是輕微瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一線治療方法。硅凝膠可增強皮膚角膜層的水合作用，創(chuàng)造閉塞環(huán)境，使瘢痕的柔韌性得到改善，并減少TGF-β1、PDGF 表達(dá)，抑制膠原增殖，從而減少瘢痕形成。硅凝膠可以改善疼痛、瘙癢硬度和高度，幾乎沒有不良反應(yīng)。DE OLIVEIRA 等［20］以硅凝膠和次氯酸做成合劑，次氯酸在皮膚閉塞和水合作用的環(huán)境下能夠更好地發(fā)揮其抗炎作用，增強了硅凝膠的治療效果，具有更好的耐受性和患者滿意度。

硅凝膠具有經(jīng)濟(jì)、操作簡單和不良反應(yīng)少等優(yōu)點，廣泛用于手術(shù)后瘢痕的預(yù)防和增生性瘢痕的治療，對于某些無法固定敷料的身體部位如面部或頭皮，硅凝膠也是一個很好的選擇。

6 洋蔥提取物在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

洋蔥提取物具有抗炎、抗菌、保濕及促進(jìn)纖維蛋白溶解的特性。研究顯示，洋蔥提取物中的類黃酮可能通過抑制IGF-1 和TGF-β 信號通路來抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白產(chǎn)生［21］。HOSNUTER 等［22］研究認(rèn)為，洋蔥提取物在改善瘙癢和瘢痕厚度方面效果甚微，甚至部分出現(xiàn)瘙癢加重，建議與抗組胺藥物聯(lián)用；而其與肝素和尿囊素組合使用時，在瘢痕疙瘩的硬度和紅斑祛除方面表現(xiàn)出較好的效果。目前臨床上包含洋蔥提取物的制劑常用的是復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠，常用于色紅瘢痕疙瘩的褪紅、軟化，若期望達(dá)到改善瘙癢及厚度等效果，需聯(lián)合其他方式，如局部注射糖皮質(zhì)激素或激光治療等。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

ACEI可通過減少膠原蛋白合成、TGF-β1表達(dá)和成纖維細(xì)胞增殖影響傷口愈合。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的生物活性成分，在傷口愈合早期發(fā)揮促進(jìn)傷口愈合的積極作用；ACEI 可阻止AngⅡ形成，在瘢痕形成和纖維化的后期階段應(yīng)用ACEI可以抑制皮膚RAS，從而預(yù)防瘢痕形成。HEDAYTYANFARD 等［23］局部應(yīng)用氯沙坦軟膏治療瘢痕疙瘩3 個月，發(fā)現(xiàn)病灶厚度、硬度、血管分布和色素沉著均明顯改善，瘙癢癥狀顯著減輕。MOHAMMADI 等［24］報道，依那普利對改善增生性瘢痕的大小和瘙癢有顯著效果，且藥物不良反應(yīng)較低，價格也較低。ZHENG 等［25］報道，皮膚損傷后14 d開始局部應(yīng)用雷米普利和氯沙坦乳膏可以減少瘢痕形成。ACEI可以作為瘢痕疙瘩的預(yù)防用藥，但使用時需注意患者是否服用其他藥物，如利尿劑、鋰劑等，避免出現(xiàn)藥物相互作用。

8 中藥在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用

積雪草苷是從積雪草的葉子中提取的一種皂苷成分，具有抗氧化、抗炎、抑制一氧化氮合成和抗?jié)兲匦浴７e雪草苷能夠下調(diào)成纖維細(xì)胞p38 MAPK和ERK1/2 磷酸化，進(jìn)而影響Smad2/3 接頭區(qū)Ser 殘基的磷酸化，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖和侵襲［26］。研究表明，積雪草苷可以增加體外膠原合成和體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)積累，增強傷口組織的拉伸強度，加速傷口愈合過程。這表明積雪草苷具有促進(jìn)傷口愈合和預(yù)防瘢痕形成的雙重作用。積雪苷霜軟膏是以積雪草苷為主要成分的常用藥物，用于擦傷或挫傷等傷及真皮層的創(chuàng)面，在血痂掉落后早期使用能夠預(yù)防瘢痕形成，在瘢痕形成后使用能夠降低瘢痕硬度和厚度。

此外，臨床上一些中藥成分的單藥制劑也可用于瘢痕疙瘩的預(yù)防和治療，如五倍子、水蛭、地龍、全蝎軟膏、云南琵琶甲等。這些單藥制劑能夠抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡和膠原蛋白降解，從而治療瘢痕疙瘩。另外，黑布膏藥、疤痕止癢軟化膏、烏倍膏、滅瘢膏、復(fù)方中藥霜劑等復(fù)方制劑也在臨床上應(yīng)用，這些藥物具有更加經(jīng)濟(jì)且不良反應(yīng)小的優(yōu)點，但其療效和安全性仍需進(jìn)一步觀察。中藥制劑多為傳統(tǒng)經(jīng)驗用藥，目前逐漸開始與激光等現(xiàn)代治療方式聯(lián)合使用，但其具體作用機制、安全性及可行性等仍需進(jìn)一步研究。

目前，對于瘢痕疙瘩的詳細(xì)形成機制仍未完全明確，尚無單一治療方法被證實有持續(xù)的效果和較低的復(fù)發(fā)率，臨床上多采用兩種或多種方式聯(lián)合治療，給藥方式也從傳統(tǒng)的注射發(fā)展到微針、凝膠等多種方式，以提高療效、降低復(fù)發(fā)率。繼續(xù)探索更加個體化和更有效的治療方案對瘢痕疙瘩的治療具有重要意義。