吸嗅療法臨床應(yīng)用文獻(xiàn)分析研究＊

張錦瑞，苗明三

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 鄭州 450046）

嗅覺是人體“五感”中最為重要的特殊感覺之一，是人體最早發(fā)育的感覺器官[1-2]。吸嗅療法不同于吸入治療和鼻腔給藥等方式，屬于中樞嗅覺系統(tǒng)調(diào)節(jié)，是藥物由鼻腔入腦的直接通路之嗅神經(jīng)通路[3]。嗅神經(jīng)通路是指氣味在鼻黏膜嗅上皮與特異性的嗅覺受體結(jié)合后，觸發(fā)嗅覺感受器電位被神經(jīng)元軸突末梢攝取，繞過血腦屏障的作用，經(jīng)軸漿流動(dòng)在嗅神經(jīng)元細(xì)胞體內(nèi)直接轉(zhuǎn)運(yùn)至嗅球，進(jìn)而到達(dá)嗅腦的傳導(dǎo)通路[4-5]。清代外治專著《理瀹駢文》有“納鼻而傳十二經(jīng)”之說?！侗孀C錄》言“夫腦之竅通于鼻”，《金匱要略》載“菖蒲屑納鼻兩孔中吹之”治療尸蹶，《丹溪心法》中“以皂角末或不倒散于鼻內(nèi)吹之”急救中風(fēng)昏仆等，皆是以中藥吸嗅治療心、腦疾病的早期實(shí)踐。氣味或芳香型藥物可刺激鼻內(nèi)神經(jīng)，使其產(chǎn)生反射性調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)腦部和臟腑功能，從而對(duì)腦功能和全身疾病起到一定治療作用[6]。目前，臨床上多運(yùn)用于防治精神類疾病及通過嗅覺刺激探究對(duì)焦慮、疼痛、疲乏、抑郁狀態(tài)和認(rèn)知、記憶力等的影響[7-12]。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，芳香療法的推行及人們對(duì)綠色健康療法需求的增加，嗅覺治療領(lǐng)域的研究逐步增多，吸嗅機(jī)制、吸嗅劑制備工藝等深入探究為吸嗅治療的科學(xué)性和實(shí)用性提供進(jìn)一步支撐。本研究以吸嗅療法為主題，整合資源信息，歸納總結(jié)多方面特點(diǎn)，客觀表明吸嗅療法的研究概況，并通過綜合分析對(duì)芳香中藥的吸嗅新用研究、吸嗅療法規(guī)范建立和吸嗅劑劑型創(chuàng)新等提出相關(guān)見解，以期為其后續(xù)臨床應(yīng)用和開發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)來源

以“SU=('吸嗅'+'嗅覺'+'芳香'+'精油')*'治療'and FT='臨床'”作為中國(guó)知網(wǎng)期刊文獻(xiàn)的專業(yè)檢索式，檢索得到文獻(xiàn)382篇；以“主題：((吸嗅 or 嗅覺 or 芳香 or 精油) and 治療) and 全部：(臨床)”作為萬方數(shù)據(jù)庫(kù)的專業(yè)檢索式，檢索得到文獻(xiàn)486 篇；以“M=(吸嗅+嗅覺+芳香+精油)*治療 and U=臨床”作為維普中文期刊的檢索式，檢索得到文獻(xiàn)255篇；以“([Title/Abstract]：(sniffing OR olfaction OR aromatic OR essential oil) AND(treatment)) AND (clinical)”作為PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索式，檢索得到文獻(xiàn)1921 篇；以“((TS=(sniffing OR olfaction OR aromatic OR essential oil ) )AND TS=(treatment)) AND ALL=(clinical)”作為WOS 核心數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索式，檢索得到文獻(xiàn)739 篇；以“(Title, abstract,keywords: (sniffing OR olfaction OR aromatic OR essential oil) AND treatment) AND clinical”作為SD數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索式，檢索得到文獻(xiàn)676篇，共4459篇文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①吸嗅療法的臨床對(duì)照研究、臨床病案或臨床觀察分析等；②吸嗅療法與其他治療途徑聯(lián)用時(shí)，明確主要治療途徑或作用機(jī)制為嗅覺系統(tǒng)功能的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)納入時(shí)間范圍為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至今，共篩選得到有效文獻(xiàn)158篇，包含有效治療數(shù)據(jù)159例。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①吸嗅療法的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；②未明確吸嗅療法用藥的具體成分或藥物類型的文獻(xiàn)；③重復(fù)文獻(xiàn)、碩博論文、會(huì)議報(bào)紙類及綜述類文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

1.4 名稱規(guī)范化處理

經(jīng)查閱中藥數(shù)據(jù)庫(kù)、《中藥大辭典》[13]和《中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)語集成·中藥學(xué)》[14]，將篩選出的藥物進(jìn)行英文名、藥材名或拉丁名的比對(duì)，對(duì)藥物的異名或者別名進(jìn)行分類及統(tǒng)一，例如“蘇葉”規(guī)范為“紫蘇葉”，“芫荽”規(guī) 范 為“胡 荽”，“Sweet orange”、“fruit of Sweet Orange”、“Citrus sinensis（Linn.）Osbeck”等 均 譯 為“甜橙”，“Bittet Orange”、“Citrus aurantium Linn”等均譯為“枳殼”。對(duì)于同一種屬而有特定品種的植物，按不同植物處理，如“geranium rose（玫瑰天竺葵）”、“Damask rose（大馬士革玫瑰）”與“geranium（天竺葵）”、“rose（玫瑰）”分開處理。

1.5 數(shù)據(jù)分析

將符合標(biāo)準(zhǔn)的吸嗅療法相關(guān)數(shù)據(jù)逐一輸入Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，通過Excel 附帶計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)法進(jìn)行數(shù)據(jù)的排序、分析，運(yùn)用Graph Pad Prism 8.0.1 軟件繪制結(jié)果圖。

2 結(jié)果

2.1 類型統(tǒng)計(jì)

通過查閱整理所選數(shù)據(jù)庫(kù)，在158 篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)的吸嗅療法類型包括植物精油、新鮮植物、植物提取物、復(fù)合油、中藥、中成藥、香水、香料、香精等。其中植物精油出現(xiàn)次數(shù)為122，占比76.73%，為吸嗅治療疾病的主體類型。見表1。

表1 吸嗅療法類型統(tǒng)計(jì)

2.2 治療途徑及輔助工具

根據(jù)文獻(xiàn)整理出嗅覺治療的途徑主要分為4 類：吸 嗅 療 法（137 次，86.16%）、香 薰 療 法（18 次，11.32%）、嗅覺訓(xùn)練（3 次，1.89%）和滴油療法（1 次，0.63%），見圖1。吸嗅療法分為霧化吸嗅（5 次，3.65%）、塞鼻吸嗅（5 次，3.65%）、蒸汽吸嗅（6 次，4.38%）和直接吸嗅（121次，88.32%），香薰療法分為霧化香薰（1 次，5.56%）和普通香薰（17 次，94.44%）。嗅覺訓(xùn)練有規(guī)定的時(shí)長(zhǎng)、間歇、頻率及周期，滴油療法指將油滴在額頭上的一種治療途徑。在70 例含輔助工具的吸嗅療法中，較常見的為棉花（球）、擴(kuò)散器、紗布（墊）、超聲霧化器、香薰燈等。見表2。

圖1 吸嗅療法途徑分布

表2 吸嗅療法輔助工具統(tǒng)計(jì)

2.3 主治病癥統(tǒng)計(jì)

經(jīng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，吸嗅療法的主治類型以神經(jīng)系統(tǒng)疾病（116例，72.05%）為主，占比超7成，在該系統(tǒng)中焦慮、睡眠障礙、抑郁、認(rèn)知障礙等腦部疾病為吸嗅療法常治病癥。其次常用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾?。?6 例，9.94%）的心臟相關(guān)病癥。見表3。

表3 吸嗅療法疾病類型和主治病癥

2.4 藥物成分及使用頻次

159 例吸嗅療法中使用的藥物共涉及90 種，累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)289 次，多為芳香性植物及其提取物。其頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：薰衣草出現(xiàn)75 次，單此一種藥物占比近三成，為吸嗅治療疾病最常用的藥物，多用于緩解焦慮、減弱痛覺和穩(wěn)定血壓等[15-17]；其次，薄荷出現(xiàn)10 次，其清香芬芳常用于控制惡心和嘔吐[18]；另有佛手柑、依蘭、檸檬、甜橙、迷迭香、大馬士革玫瑰等出現(xiàn)頻次較高。見表4。

表4 吸嗅療法藥物成分及使用頻次（≥2）

2.5 治療方式統(tǒng)計(jì)

吸嗅療法用藥可分為單方和復(fù)方，治療方式包括聯(lián)合西藥、聯(lián)合音樂療法、聯(lián)合香薰按摩、聯(lián)合放松技術(shù)、聯(lián)合味覺治療等。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，單方藥物111 例，占比69.81%，復(fù)方藥物48 例，占比30.19%，含聯(lián)用療法24例，占比15.09%，其中聯(lián)合針灸推拿9例、聯(lián)合西藥7例，聯(lián)合音樂療法4例、聯(lián)合放松技術(shù)1例、聯(lián)合味覺治療1例、聯(lián)合認(rèn)知療法1例、聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激1例。在吸嗅療法中，藥物濃度、藥物劑量、使用時(shí)長(zhǎng)、使用頻率、治療周期等方面大多有明確的方案指導(dǎo)，如表5。

表5 吸嗅療法常用藥物方案

2.5.1 治療時(shí)長(zhǎng)分析

文獻(xiàn)挖掘結(jié)果中含有確切時(shí)間的78 篇，其中以30 min 最為常見。最短的吸嗅療法為吸嗅10 s，最長(zhǎng)為吸嗅24 h，時(shí)間長(zhǎng)短與病癥緩解或治療需求相關(guān)。見圖2。

圖2 吸嗅療法時(shí)長(zhǎng)分布（頻次≥3）

2.5.2 治療劑量分析

文獻(xiàn)挖掘結(jié)果中含有確切劑量的54 篇。對(duì)臨床試驗(yàn)治療劑量進(jìn)行分析，由于各文獻(xiàn)吸嗅療法給藥容器、單位不統(tǒng)一，故分為精確劑量和模糊劑量。固體藥物的精確劑量以0.5 g較多；液體藥物的精確劑量以0.05 mL 和0.2 mL 較多，模糊劑量以2 滴最為常用，其次為3滴和5滴。見表6。

表6 吸嗅療法臨床試驗(yàn)劑量分布

2.5.3 治療頻率分析

文獻(xiàn)挖掘結(jié)果中含有確切頻率的53篇，其中以每天2次最為常見，其次是每天1次和3次。部分疾病的吸嗅療法頻率雖然相同，但各有特殊，如每天1次中有夜晚睡前吸入[18]、換藥前吸入[22]等不同要求。見圖3。

圖3 吸嗅療法頻率分布

2.5.4 治療周期分析

文獻(xiàn)挖掘結(jié)果中含有確切周期的68篇，不包括單次治療。其中以療程為15-30 天最為常見，其次是30-90 天、7-14 天和＜7 天，周期為＞90 d 的較少。吸嗅療法的周期隨病情的緩急等不同而存在差異，最短的為2 天，用于降低血壓[26]，最長(zhǎng)的為56 周，為改善嗅覺功能的長(zhǎng)期嗅覺訓(xùn)練[27]。見圖4。

3 討論

通過分析所選數(shù)據(jù)庫(kù)吸嗅療法研究文獻(xiàn)，得出治療類型以植物精油為主；吸嗅療法中直接吸嗅為主要治療途徑；明確輔助工具或場(chǎng)地設(shè)置的文獻(xiàn)超過四成，多用承托精油的介質(zhì)，如棉花（球）、紗布（墊）等，為普遍易得且價(jià)格低廉的耗材，輔助器械以擴(kuò)散器、超聲霧化器、香薰燈等居多；主治神經(jīng)系統(tǒng)病癥，腦部疾病和情志疾病居多；薰衣草為使用頻率最高的藥物，其次為薄荷，均為芳香之佳品，受眾頗多；藥物形式單方應(yīng)用廣泛，且較少與其他治療途徑聯(lián)用，具有治療的主體地位，適與中醫(yī)針灸、推拿按摩聯(lián)用，最大程度避免藥物毒性對(duì)人體的損傷，亦可聯(lián)用西藥；用藥時(shí)長(zhǎng)以30 min 常見；對(duì)于劑量的選擇，文獻(xiàn)中臨床試驗(yàn)的模糊用量多為精油2 滴，與精確劑量0.2 mL 相近，取藥方式及給藥精確度有待調(diào)控；其用藥頻率大多集中在每天2 次；療程以15-30 天較多，體現(xiàn)出短期治療的優(yōu)勢(shì)。本研究以文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橐劳?，不拘于精油類單一治療類型，涵蓋范圍廣，充分發(fā)掘國(guó)內(nèi)外吸嗅療法所用藥物。在統(tǒng)計(jì)治療途徑的同時(shí)關(guān)注輔助工具這一重要環(huán)節(jié)。在治療劑量方面，本文將其劃分為模糊劑量與精確劑量，以便提供更為合理的參考。

從文獻(xiàn)挖掘結(jié)果中不難發(fā)現(xiàn)，吸嗅療法與腦系疾病、情志調(diào)節(jié)的關(guān)聯(lián)度頗高。芳香之品功善通開心竅、宣升氣機(jī)、行氣通絡(luò)等[28]，符合“香入脾-脾藏意”的“腦腸軸”理論[29]和“鼻-腦”通路理論?！跋闳肫ⅰ崩碚撛醋浴端貑枴そ饏T真言論》：“中央黃色，入通于脾，開竅于口……其臭香”，五行理論中五臭之香氣與脾對(duì)應(yīng)。黃薰瑩等[30]證實(shí)芳香類中藥以歸脾經(jīng)最多?！捌⒉匾狻痹醋浴端貑枴ば魑鍤狻罚骸靶牟厣?，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志，是謂五臟所藏”，《證治準(zhǔn)繩·雜病·鼻不聞香臭》中薛新甫云：“脾胃發(fā)生之氣不能上升，邪害空竅”。中醫(yī)學(xué)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)也是探究“腦腸軸”機(jī)制的重要連結(jié)，以陽(yáng)明經(jīng)為主[31-32]。此理論明確指出芳香之氣能夠?qū)ζ⑴K起到特殊的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而治療神志異常等心腦系病癥?！氨?腦”通路理論是利用鼻與腦解剖學(xué)特點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性，為藥物提供的一條鼻腔納藥防治腦部疾病的傳遞途徑，以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的緊張度，調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)顱內(nèi)外血管舒縮功能失常等[33-34]。另有研究表明，大腦中多個(gè)區(qū)域都發(fā)現(xiàn)了嗅覺受體及其下游相關(guān)分子的表達(dá)[35]。陳倩等[36]提出通過解析在非嗅覺組織和細(xì)胞中嗅覺受體的有效配體，及其在各器官中的生理功能，有利于將其作為潛在藥物靶點(diǎn)以開發(fā)新藥。“香入脾-脾藏意”的“腦-腸-軸”理論和“鼻-腦”通路理論相結(jié)合，為中藥揮發(fā)性單體的藥理作用提供新的科研思路，如當(dāng)歸和牡丹皮，雖未曾記載有調(diào)節(jié)神志的功效，而現(xiàn)代研究逐步發(fā)現(xiàn)二者治療癡呆的確切藥理作用等[37]，其他疾病與相應(yīng)藥物的探究亦能如此。

我國(guó)芳香中藥資源豐富，開發(fā)條件優(yōu)越，應(yīng)用價(jià)值多元[38]。芳香中藥防治時(shí)疫邪氣歷代有之，香佩、香薰、艾灸等法使用頗多。先秦時(shí)期的《山海經(jīng)》已有“（浮山）有草焉，名曰薰草，麻葉而方莖，赤華而黑實(shí)，臭如蘼蕪，佩之可以已癘”的相關(guān)記載，漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“香者，氣之正。正氣盛則除邪辟穢也”，表明芳香之物已用于吸嗅以防治病邪?，F(xiàn)今芳香中藥以精油形式居多，其提取的揮發(fā)性活性物質(zhì)主要成分為萜類和芳香族化合物等，具有高吸入性和高滲透性[39]，可經(jīng)口鼻吸聞、皮膚滲透發(fā)揮作用。疫情以來，芳香中藥用于防治新冠肺炎的研究逐漸增多，而吸嗅法的應(yīng)用數(shù)量遠(yuǎn)不及內(nèi)服和其他外用治法，以香佩防疫為主。孩兒菊、花椒、蘇葉、降香、檀香、雄黃、馬尾松枝、菁草等塞鼻[40]，老君神明白散制成香囊，或房間內(nèi)懸掛香袋，以嗅吸防疫，既能夠增強(qiáng)機(jī)體防御能力，又可局部或全身抑菌、抗病毒，阻斷病毒傳播以防治新冠肺炎[41-42]。加大芳香中藥吸嗅療法的研究力度，尤其是新冠肺炎類肺系疾病的防治，對(duì)擴(kuò)展完善中藥外治機(jī)制和外用技術(shù)有著重要意義。除香佩、香囊、香袋等保留原藥或打粉的傳統(tǒng)方式外，有塞鼻劑、吸嗅劑等芳香中藥的新型加工方式，例如運(yùn)用微粉配合霧化吸入[43]，使藥氣刺激嗅細(xì)胞，以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，加之鼻腔吸收參與血液循環(huán)共著腦血管病癥療效。吸嗅療法多種機(jī)制的深入研究，中藥單方、復(fù)方精油及芳香中藥吸嗅作用的發(fā)掘，新劑型、新聯(lián)用方式的全面探索等，都將為中醫(yī)藥科研創(chuàng)新注入新動(dòng)能。

吸嗅療法的成效在中西方均有可靠的理論研究與數(shù)據(jù)支撐，具有非侵入性、無副作用、操作簡(jiǎn)單且具有成本效益等特殊優(yōu)勢(shì)，其無直接接觸的給藥特點(diǎn)能夠最大程度降低患者的應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、恐懼等不良狀態(tài)對(duì)檢查或治療效果的影響。但由于芳香性物質(zhì)揮發(fā)性強(qiáng)，濃度、質(zhì)量等不易控制，數(shù)據(jù)樣本量小，氣味辨識(shí)的主觀性較強(qiáng)等限制因素，存在少數(shù)文獻(xiàn)研究結(jié)果相矛盾，或得出某藥物吸嗅治療無顯著效果[44-46]。文獻(xiàn)挖掘結(jié)果顯示，吸嗅藥物使用頻率、劑量、輔助工具等數(shù)據(jù)集中度較低，難以準(zhǔn)確表達(dá)治療特點(diǎn)，這反映出吸嗅療法的進(jìn)展中，需要有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同疾病類型或治療對(duì)象的治療時(shí)長(zhǎng)、頻率、周期及不同藥物的劑量給予相應(yīng)的客觀判斷和評(píng)價(jià)，并建立芳香藥物及其成分的制作、存儲(chǔ)、施用、輔助工具選擇、治療場(chǎng)所面積等規(guī)范。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，臨床吸嗅療法應(yīng)用的中藥種類數(shù)量不及總藥物數(shù)量的一半，因而更應(yīng)注重芳香中藥材的新用開發(fā)，全面探索具有吸嗅療效的藥物或氣味及其主要活性成分[47]；加大吸嗅療法機(jī)理的深層研究和現(xiàn)代技術(shù)的驗(yàn)證力度，開展中藥揮發(fā)油對(duì)情志疾病“異病同治”的嗅覺機(jī)制研究，細(xì)化香療法對(duì)精準(zhǔn)疾病或不同病程階段中的治療作用[5,16,48]；開發(fā)通用型吸嗅給藥制劑，如穩(wěn)定性更好的精油納米乳結(jié)合霧化吸入給藥方式，促進(jìn)部分吸嗅療法輔助地位的轉(zhuǎn)型[49-50]，以期為將來吸嗅療法的普及提供臨床應(yīng)用指南和科學(xué)參考。