高劑量抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病的研究進(jìn)展

廖傳玉， 李同心， 唐神結(jié)， 郭建瓊， 楊 松

目前利福平耐藥結(jié)核病和耐多藥結(jié)核病患者的療程仍需要18～24個(gè)月，導(dǎo)致耐受性差、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高和療效低[1]。而藥物敏感肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)短程化療也至少需要6個(gè)月療程，縮短療程有助于改善患者依從性、減少藥物不良反應(yīng)和降低成本[2]。提高抗結(jié)核藥物劑量是否可改善療效、縮短療程且不增加藥物不良反應(yīng)，一直是研究的熱點(diǎn)。本文就常見(jiàn)高劑量一線抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福霉素、吡嗪酰胺和重要的二線抗結(jié)核藥物氟喹諾酮類(lèi)的研究進(jìn)展綜述如下，供同道參考。

1 高劑量利福霉素

1957年Sensi及其同事發(fā)現(xiàn)了利福霉素，但最佳劑量一直不明確，目前普遍采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，即利福平口服平均≤600 mg/d或≤10 mg·kg-1·d-1，利福噴汀口服平均≤900 mg/d或≤10 mg·kg-1·d-1，利福布汀口服平均≤300 mg/d或≤5 mg·kg-1·d-1，而＜600 mg/d利福平靜脈制劑視為低劑量，高于上述劑量稱為高劑量利福霉素。極高劑量利福霉素指的是利福平口服＞1 200 mg/d或＞30 mg·kg-1·d-1，利福噴汀口服＞1 800 mg/d或＞20 mg·kg-1·d-1，利福布汀口服＞600 mg/d或＞10 mg·kg-1·d-1[3]。目前關(guān)于高劑量利福霉素的療效和安全性的相關(guān)報(bào)道不完全一致。

1.1 非積極的療效和安全性

Arbiv等[4]對(duì)9 057篇文獻(xiàn)和12項(xiàng)研究涉及6 168例結(jié)核病患者的綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高劑量利福霉素組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組的嚴(yán)重不良事件、總死亡率與2個(gè)月培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和復(fù)發(fā)率均無(wú)顯著差異。與含標(biāo)準(zhǔn)劑量利福平（10 mg·kg-1·d-1）方案治療比較，含高劑量利福平（35 mg·kg-1·d-1）方案治療結(jié)核性腦膜炎，雖然增加了血漿峰濃度和藥時(shí)曲線下面積（0～24 h），提高殺菌活性，但并未降低6個(gè)月死亡率[5]。在5項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)包含1 028例受試者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量利福平（10 mg/kg）治療結(jié)核性腦膜炎的有效性和安全性比較，高劑量利福平組未顯著增加3～5級(jí)不良事件風(fēng)險(xiǎn)，也未降低死亡率[3]。Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受含高劑量利福平（30 mg/kg）治療的結(jié)核性腦膜炎患兒的不良事件發(fā)生趨勢(shì)較高[6]。

上述研究提示，雖然高劑量利福霉素治療結(jié)核病的總死亡率與2個(gè)月培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，但也未明顯增加結(jié)核病患者嚴(yán)重不良事件。高劑量利福霉素對(duì)降低結(jié)核性腦膜炎的6個(gè)月死亡率無(wú)獲益，且可能增加結(jié)核性腦膜炎患兒不良事件。

1.2 積極的療效和安全性

1.2.1 利福平 自70年代發(fā)現(xiàn)含利福平方案治療結(jié)核病有效，此階段所有研究利福平用法為600 mg，1次/d和1 200 mg，2次/周。使用450 mg、600 mg或750 mg利福平的藥物誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)生率無(wú)差異。之后每周1次或每周2次的高劑量利福平間歇療法（1 200 mg利福平每周2次+異煙肼900 mg）研究發(fā)現(xiàn)，間歇療法毒性增加，導(dǎo)致利福平致敏及抗體形成，22%（11/49）患者表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少和腎衰竭等“流感樣綜合征”而中斷治療，研究停止[7]。利福平不適合間歇使用的原因是半衰期太短（3 h）[8]。治療失敗的原因涉及治療依從性不佳和血藥濃度暴露不夠，非依從性表現(xiàn)≥60%方可產(chǎn)生治療失敗[9]，僅依從性不足以構(gòu)成耐多藥結(jié)核病產(chǎn)生條件，因?yàn)?%依從性良好患者僅由于其藥代動(dòng)力學(xué)變異仍可發(fā)展為耐多藥結(jié)核病，已證實(shí)低血漿利福平暴露與治療結(jié)局差有關(guān)，并可演變?yōu)槟退幓颊遊8-12]。以上研究提示利福平劑量與治療結(jié)局和耐藥相關(guān)。

現(xiàn)代敏感肺結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)短程方案中利福平劑量為450 mg或600 mg（8～12 mg·kg-1·d-1）[12]，未進(jìn)行劑量調(diào)整及高劑量臨床試驗(yàn)的主要原因是70、80年代昂貴的利福平價(jià)格[7，12-14]。van Ingen等[7]對(duì)包括1957—1977年的1 003篇共計(jì)3 137文章分析了利福平的藥代動(dòng)力學(xué)、毒性和成本，認(rèn)為利福平每日600 mg在結(jié)核病治療中發(fā)揮著重要作用，但支持該劑量的證據(jù)仍不足[12]。高劑量利福平對(duì)異煙肼耐藥和敏感結(jié)核病均是必須的，目前劑量產(chǎn)生的效應(yīng)并非最佳，尤其在低體重或伴進(jìn)展性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等患者[15]。于是出現(xiàn)了不同類(lèi)型結(jié)核病治療的高劑量利福平研究。

Ruiz-Bedoya等[16]發(fā)現(xiàn)高劑量利福平顯著增加結(jié)核性腦膜炎小鼠和兔的殺菌活性，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量利福平方案。隨著利福平濃度增加，對(duì)5種結(jié)核菌株（Haarlem株、拉丁美洲-地中海株、東非-印度株、北京株、休眠株）的全血?dú)⒕钚跃黾?，其中?duì)亞洲株的殺菌作用最強(qiáng)，高劑量利福平對(duì)休眠株也發(fā)揮了最強(qiáng)殺菌作用，提示高劑量利福平可能增強(qiáng)殺菌活性[17]，可加速結(jié)核菌的清除，殺滅持留菌，而且人類(lèi)最大利福平耐受劑量可達(dá)40 mg·kg-1·d-1[13]。在124例新活動(dòng)性敏感肺結(jié)核病患者接受含600 mg利福平的標(biāo)準(zhǔn)短程化療中，有6例治療反應(yīng)慢（即化療3個(gè)月時(shí)的臨床或影像學(xué)無(wú)改善，痰涂和痰培仍陽(yáng)性），該6例患者血清利福平濃度均低于治療水平，而將其增加至900 mg每日1次，或如血清利福平濃度未達(dá)到治療水平，則再繼續(xù)增加劑量，最后發(fā)現(xiàn)劑量增加未伴隨不良反應(yīng)的增加[12]。體外、動(dòng)物和人體研究提示高劑量利福平可縮短結(jié)核病療程[18]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、三盲臨床試驗(yàn)[19-20]納入180例成人痰涂陽(yáng)肺結(jié)核病患者，分為利福平10 mg·kg-1·d-1（對(duì)照組）、15 mg·kg-1·d-1和20 mg·kg-1·d-1組（均為強(qiáng)化期），高劑量利福平對(duì)痰菌殺滅速度更快，而利福平毒性類(lèi)似于標(biāo)準(zhǔn)劑量。在非洲的336例新肺結(jié)核患者中分別采用含10、20、35 mg·kg-1·d-1利福平方案治療，高劑量利福平縮短了痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，且未達(dá)療效最大極限，提示利福平＞35 mg/kg可達(dá)到更高療效[21]。結(jié)核病患者口服利福平35 mg/kg數(shù)天的血漿藥時(shí)曲線下面積（0～24 h）高于20 mg/kg靜脈制劑利福平，該研究支持結(jié)核性腦膜炎的臨床試驗(yàn)采用利福平口服[22]。特別是≥20 mg/kg的高劑量利福平可增加肺結(jié)核患者第8周治療的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率[23]。

治療結(jié)核性腦膜炎是依據(jù)肺結(jié)核病的外推[7，13-14]。Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含高劑量利福平（30 mg/kg）治療結(jié)核性腦膜炎兒童的認(rèn)知結(jié)局更好[6]。利福平為高蛋白結(jié)合力，血漿中僅5%能穿透進(jìn)入腦脊液，使用10 mg·kg-1·d-1治療后的大多數(shù)結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液檢測(cè)不到利福平。在Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，疑似結(jié)核性腦膜炎成年患者隨機(jī)分為利福平（10 mg·kg-1·d-1）標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組、靜脈利福平組（20 mg·kg-1·d-1）和高劑量利福平組（35 mg·kg-1·d-1），異煙肼（H）、吡嗪酰胺（ Z）和乙胺丁醇（ E）的標(biāo)準(zhǔn)口服劑量分別為5 mg/kg 、25 mg/kg 和20 mg/kg。Cresswell等[24]在第2天和第14天取樣，評(píng)價(jià)終點(diǎn)為總暴露藥時(shí)曲線下面積（0～24 h）、血漿峰濃度、腦脊液濃度和3～5級(jí)不良事件。結(jié)果顯示，61例成年患者中92% HIV陽(yáng)性，平均CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為50（46～56）個(gè)/μL，第2天，利福平標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組平均血漿藥時(shí)曲線下面積0～24 h為42.9 mg·h/L，靜脈利福平組為249 mg·h/L，高劑量利福平組為327 mg·h/L（P＜0.001）。利福平標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組56%（10/18）患者腦脊液未檢測(cè)到利福平（＜0.25 mg/L），平均藥時(shí)曲線下面積0～24 h為0.27 mg/L，而靜脈利福平組腦脊液藥時(shí)曲線下面積0～24 h為1.74 mg/L和高劑量利福平組腦脊液藥時(shí)曲線下面積0～24 h為2.17 mg/L（P＜0.001）。利福平標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組僅11%（2/18）腦脊液利福平濃度高于最低抑菌濃度（烏干達(dá)優(yōu)勢(shì)結(jié)核分枝桿菌菌株的腦脊液利福平MIC應(yīng)大于1 mg/L），靜脈利福平組中93%和高劑量利福平組95%腦脊液的利福平濃度高于MIC；第14天血清和腦脊液濃度更高。不同劑量組引起的不良事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.34）。Cresswell等[24]認(rèn)為，目前國(guó)際指南導(dǎo)致了烏干達(dá)89%結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液利福平濃度未達(dá)治療水平，而利福平靜脈制劑和高劑量利福平口服治療均安全，腦脊液利福平濃度均高于MIC，并且是標(biāo)準(zhǔn)利福平治療組的6倍和8倍。

模型預(yù)測(cè)50%～70%患者口服利福平10 mg/kg增加至30 mg/kg的生存期可延長(zhǎng)6個(gè)月，繼續(xù)增加利福平劑量可進(jìn)一步改善生存期。高劑量利福平早期暴露可大幅度減少死亡風(fēng)險(xiǎn)。南非Marais等[14]進(jìn)行了平行分組、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)，對(duì)利福平標(biāo)準(zhǔn)劑量與高劑量治療結(jié)核性腦膜炎患者進(jìn)行了比較。1∶1分兩組，即35 mg/kg利福平每日1次口服8周（聯(lián)合HZE標(biāo)準(zhǔn)劑量）組和標(biāo)準(zhǔn)組（HRZE均口服，利福平劑量10 mg·kg-1·d-1），結(jié)果待公布，高劑量利福平干粉吸入可能是未來(lái)研究方向，因其成本低于標(biāo)準(zhǔn)口服治療[25]。吸入30 mg利福平后肺泡巨噬細(xì)胞襯液濃度是口服500 mg利福平的116倍，局部濃度顯著增加，同時(shí)血漿濃度較低[26]，對(duì)降低利福平藥物不良反應(yīng)可能有利。

可見(jiàn)，隨著利福平價(jià)格的普遍下降，越來(lái)越多的體外、動(dòng)物和人體研究數(shù)據(jù)證實(shí)，高劑量利福平（20 mg·kg-1·d-1靜脈制劑和35 mg·kg-1·d-1口服制劑）均安全，顯著增加腦脊液利福平暴露濃度。吸入型高劑量利福平顯著增加肺泡巨噬細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞襯液藥物濃度，血漿利福平濃度較低。15～35 mg·kg-1·d-1的利福平可快速殺滅痰涂陽(yáng)肺結(jié)核病患者結(jié)核分枝桿菌，縮短痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，療效可能最大程度地增加。高劑量利福平可能延長(zhǎng)生存期和減緩死亡風(fēng)險(xiǎn)。期待高劑量利福平（＞35 mg/kg）治療肺結(jié)核的療效和安全性研究報(bào)道。

1.2.2 利福噴汀 袁媛等[27]評(píng)價(jià)高劑量利福噴?。?00 mg，口服，1次/d）在健康漢族人群中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)以及安全性，發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)900 mg利福噴汀與美國(guó)參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)接近，但不完全等效，單次服藥安全性良好。2020年3月美國(guó)Dorman等[2]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，利福噴汀膠囊代替利福平的每日1次用法具有潛在的抗菌活性，足以縮短全療程。于是誕生了Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證假設(shè)（“Study 31”），即包含每日1次利福噴汀的4個(gè)月方案可取得治愈率非劣效于傳統(tǒng)6個(gè)月治療方案，非劣效邊界為6.6%，功效為90%?！癝tudy 31”最終獲得成功[28]?！癝tudy 31”是一項(xiàng)全球、多中心的、開(kāi)放標(biāo)簽的的三臂非劣效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象為來(lái)自全球13個(gè)國(guó)家（即巴西、中國(guó)、海地、印度、肯尼亞、馬拉維、秘魯、泰國(guó)、烏干達(dá)、美國(guó)、越南和津巴布韋）34個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的2 516例青少年和成人（年齡≥12歲）涂片和培養(yǎng)陽(yáng)性的敏感肺結(jié)核病患者。該方案由每日異煙肼 （H）、利福噴汀 （P）、莫西沙星 （M）和吡嗪酰胺 （Z）給藥8周，然后每日HPM給藥9周組成（2HPMZ/2HPM），利福噴汀的劑量為每日1 200 mg，主要的療效終點(diǎn)為隨機(jī)化后12個(gè)月的無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病的生存，而主要的安全性終點(diǎn)為藥物治療研究過(guò)程中發(fā)生3級(jí)或以上的不良事件受試者比例。結(jié)果兩組治愈率相似（試驗(yàn)組為84.5%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為85.4%），兩組的治療完成率均較高（99.7%和99.0%），治療結(jié)束14 d內(nèi)的全因死亡率分別為0.4%和0.8%；≥3級(jí)不良事件率分別為18.8%和19.3%。4個(gè)月超短程方案等效于6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)方案，可使敏感性結(jié)核病患者獲益。Podany等[29]評(píng)價(jià)了包含高劑量利福噴汀方案對(duì)依非韋倫藥代動(dòng)力學(xué)和HIV相關(guān)結(jié)核病患者的病毒抑制作用，含高劑量利福噴汀每日方案可輕度減少依非韋倫的清除，故該研究支持兩者聯(lián)用，不需調(diào)整劑量。

可見(jiàn)，含高劑量利福噴汀的方案可縮短敏感肺結(jié)核療程至4個(gè)月，小樣本我國(guó)健康人群可接受高劑量利福噴汀，安全性良好，為我國(guó)高劑量利福噴汀的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

2 高劑量異煙肼

Winckler等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究，將接受高劑量異煙肼預(yù)防性治療的南非兒童（＜15歲），或有耐多藥結(jié)核病暴露者或耐多藥結(jié)核病患兒，均采用20 mg/kg異煙肼，耐多藥結(jié)核病患兒異煙肼濃度比預(yù)期更低，但與既往發(fā)生耐多藥結(jié)核病暴露兒童相當(dāng)，平均藥時(shí)曲線下面積0～24 h為19.46（四分位數(shù)10.76， 50.06）μg·h/mL和血漿峰濃度為5.14（四分位數(shù)2.69， 13.2）μg/mL。高劑量異煙肼（600 mg/d）對(duì)結(jié)核性腦膜炎治療有效[31]。急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎成年患者可應(yīng)用10～15 mg·kg-1·d-1，不超過(guò)900 mg/d[32]。袁媛等[27]評(píng)價(jià)高劑量異煙肼（900 mg，口服，1次/d）在健康漢族人群中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)及安全性，國(guó)產(chǎn)異煙肼與參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)接近，但不完全等效，單次服藥安全性良好，且餐后比空腹服用的血漿暴露量增加21%，種族影響可能不大。Alffenaar等[33]報(bào)道了耐多藥結(jié)核病患兒應(yīng)用高劑量異煙肼的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，大多數(shù)異煙肼耐藥病例是由于inhA啟動(dòng)子或katG基因突變所致，分別導(dǎo)致低水平耐藥（液體培養(yǎng)MIC介于0.1～0.4 mg/L）和高水平耐藥（液體培養(yǎng)MIC為0.4 mg/L），異煙肼低水平耐藥存在劑量依賴作用，因此高劑量異煙肼（15～20 mg·kg-1·d-1）可克服低水平耐藥，仍然可殺滅低水平耐藥結(jié)核菌，既往臨床資料報(bào)道，無(wú)論成人還是兒童，高劑量異煙肼對(duì)結(jié)核菌和臨床治療反應(yīng)均有積極作用。

推薦高劑量異煙肼用于耐多藥結(jié)核病短程方案的治療，但目前對(duì)inhA或katG突變結(jié)核菌株發(fā)揮有效抗菌活性的最佳劑量尚不清楚。美國(guó)Dooley等[34]在一項(xiàng)Ⅱa期開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)中解釋了inhA突變的異煙肼耐藥肺結(jié)核病患者的最佳異煙肼劑量（艾滋病臨床實(shí)驗(yàn)組A5312）。該試驗(yàn)中，inhA突變的涂陽(yáng)異煙肼耐藥肺結(jié)核患者分別接受5、10、15 mg·kg-1·d-1異煙肼（1次/d，7 d）治療（inhA組），對(duì)照組為接受5 mg·kg-1·d-1異煙肼敏感患者，每天收集夜間痰培養(yǎng)，評(píng)價(jià)每天固體培養(yǎng)基中l(wèi)og10細(xì)菌形成單位（ CFU）的平均變化，進(jìn)而評(píng)估異煙肼7 d的早期殺菌活性（EBACFU 0-7）或液體培養(yǎng)基中陽(yáng)性時(shí)間小時(shí)數(shù)（EBATTP 0-7）。在南非某個(gè)研究點(diǎn)共計(jì)納入59例受試者，其中88%有肺空洞，20% HIV陽(yáng)性，16例異煙肼敏感，43例異煙肼單耐藥或耐多藥結(jié)核病。5、10、15 mg·kg-1·d-1異煙肼的平均EBACFU 0-7分別為0.07、0.17、0.22 log10CFU·mL-1·d-1，對(duì)照組為0.16 log10CFU·mL-1·d-1。各組EBATTP 0-7均類(lèi)似，無(wú)藥物相關(guān)的3級(jí)以上不良事件。結(jié)論為10～15 mg·kg-1·d-1的異煙肼對(duì)伴inhA突變結(jié)核菌株的抗菌活性與5 mg/kg異煙肼對(duì)敏感結(jié)核菌株的活性相似。而高劑量異煙肼對(duì)katG突變菌株（突變后MIC值增加）的抗菌活性有待正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究（NCT01936831）闡明，該研究將katG突變伴或不伴inhA突變的受試者隨機(jī)分為異煙肼15 mg·kg-1·d-1和20 mg·kg-1·d-1兩組。

耐多藥結(jié)核病受試者接受5～15 mg/kg異煙肼治療比單耐藥受試者的異煙肼暴露更低，異煙肼＞10 mg/kg顯示出飽和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其安全意義尚不清楚[35]。利福平敏感的異煙肼耐藥結(jié)核病使用高劑量異煙肼優(yōu)于左氧氟沙星的好處在于異煙肼更易獲取，抗菌譜更窄，藥物敏感性試驗(yàn)更容易進(jìn)行[15]。

因此，世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療指南（2020年）和中國(guó)防癆協(xié)會(huì)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2019年簡(jiǎn)版）均推薦高劑量異煙肼劑量分別為10～15 mg·kg-1·d-1和600 mg/d治療異煙肼耐藥結(jié)核病。當(dāng)inhA基因突變而無(wú)katG基因突變時(shí)，常導(dǎo)致低水平異煙肼耐藥，高劑量異煙肼可能有效；而katG基因突變常導(dǎo)致高水平異煙肼耐藥，高劑量異煙肼可能無(wú)效[36]。但快乙酰化型和中間乙?；突蛐突颊撸瑖?guó)外推薦增加異煙肼口服劑量（分別為7.5 mg/kg和5 mg/kg），國(guó)內(nèi)首次模型研究建議快乙?；汀⒅虚g乙?；秃吐阴；徒Y(jié)核病患者口服異煙肼劑量為800 mg、500 mg和300 mg。當(dāng)發(fā)生低至中等水平inhA基因突變時(shí)，使用高劑量異煙肼具體劑量如何確定可參考相關(guān)研究，基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的模型研究發(fā)現(xiàn)，慢乙?；秃椭虚g乙?；偷腘-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2（NAT2）代謝型患者發(fā)生inhA基因突變者，與5 mg/kg異煙肼比較，10 mg/kg和15 mg/kg異煙肼治療敏感結(jié)核病的細(xì)菌負(fù)荷降低，基于NAT2乙酰化類(lèi)型的應(yīng)用異煙肼劑量可有利于取得inhA基因突變菌株的的有效暴露[37]。檢測(cè)宿主和結(jié)核菌遺傳特征（NAT2乙酰化類(lèi)型和異煙肼耐藥突變類(lèi)型）既簡(jiǎn)單成本又低，有助于患者對(duì)高劑量異煙肼治療的個(gè)體化選擇，而不根據(jù)NAT2代謝類(lèi)型僅絕對(duì)化地使用異煙肼劑量為300 mg，口服1次/d的給藥方法，存在毒性風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槁阴；脱獫{異煙肼濃度是快乙?；偷?倍[15]。

可見(jiàn)，我國(guó)小樣本健康人群短期內(nèi)可耐受高劑量異煙肼，可用于伴inhA突變結(jié)核菌株的異煙肼耐藥結(jié)核病、成人結(jié)核性腦膜炎、急性粟粒性肺結(jié)核、耐多藥結(jié)核病、快乙?；?lèi)型患者的治療。但需注意的是：耐多藥結(jié)核病患者應(yīng)用高劑量異煙肼可能高于單耐異煙肼，單耐異煙肼患者應(yīng)用高劑量異煙肼優(yōu)于左氧氟沙星；對(duì)伴inhA突變患者可采用10～15 mg/kg的高劑量異煙肼，其抗菌活性與5 mg/kg異煙肼對(duì)敏感結(jié)核菌株的活性相似；15～20 mg/kg的高劑量異煙肼對(duì)katG突變菌株的抗菌活性尚待臨床試驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)。

3 高劑量氟喹諾酮類(lèi)

氟喹諾酮類(lèi)中的左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星為世界衛(wèi)生組織指南推薦的最重要的第二線抗結(jié)核藥物[38]，是治療耐藥或無(wú)法耐受一線抗結(jié)核藥物的核心藥物[39]。Johnson等[40]采用隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，40例涂陽(yáng)肺結(jié)核病患者分4組，每組10例，分別接受異煙肼（300 mg）、左氧氟沙星（1 000 mg）、加替沙星（400 mg）和莫西沙星（400 mg）單藥治療7 d，分別評(píng)價(jià)早期殺菌活性前2 d和后5 d殺菌活性。結(jié)果顯示，異煙肼早期殺菌活性前2 d（0.67 log10CFU·mL-1·d-1）高于莫西沙星（0.33 log10CFU·mL-1·d-1）和加替沙星（0.35 log10CFU·mL-1·d-1），但未大于左氧氟沙星（0.45 log10CFU·mL-1·d-1，P= 0.14）。上述3種氟喹諾酮類(lèi)的早期殺菌活性后5 d均相似?？偟谋容^，氟喹諾酮類(lèi)藥物的早期殺菌活性后5 d高于異煙肼。這提示莫西沙星、加替沙星和高劑量左氧氟沙星均有較好的早期殺菌活性，略弱于異煙肼，有更好的延長(zhǎng)早期殺菌活性。小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，高劑量左氧氟沙星對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥和敏感結(jié)核菌株的抗菌活性低于高劑量莫西沙星[41]。對(duì)臨床試驗(yàn)的綜合性分析顯示，含氟喹諾酮類(lèi)方案的治療成功率不及標(biāo)準(zhǔn)方案[39]。

低水平莫西沙星耐藥患者可能從高劑量莫西沙星獲益，但臨床證據(jù)有限。印度Tornheim等[42]采用單中心5年的觀察性隊(duì)列研究，采用600 mg 1次/d治療，0.5 mg/L作為耐藥門(mén)檻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，354例耐莫西沙星的耐多藥結(jié)核病患者中，291例（82.2%）接受了高劑量莫西沙星治療，200例（56.5%）取得良好治療結(jié)局，但含與不含高劑量莫西沙星的兩組治療結(jié)局相似（56.7%對(duì)54.0%，P=0.74），提示高劑量莫西沙星與治療結(jié)局的改善不相關(guān)，但與關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)。提示600 mg高劑量莫西沙星增加耐多藥結(jié)核病患者不良反應(yīng)。應(yīng)避免經(jīng)驗(yàn)性選用高劑量莫西沙星治療耐莫西沙星的耐多藥結(jié)核病患者，而400 mg莫西沙星可能不是治療結(jié)核的最佳劑量[43]。

左氧氟沙星25 mg/kg或1 500 mg/d足以替代高劑量莫西沙星用于耐多藥結(jié)核病的治療[43]。左氧氟沙星500 mg每12小時(shí)1次具有良好的腦脊液穿透性。結(jié)核性腦膜炎是最嚴(yán)重的結(jié)核病，未接受治療者100%死亡，抗結(jié)核藥物治療引入后，HIV陰性結(jié)核性腦膜炎死亡率為25%，HIV陽(yáng)性結(jié)核性腦膜炎死亡率為67%，大多數(shù)死亡患者發(fā)生于開(kāi)始治療的第1個(gè)月內(nèi)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)比較了標(biāo)準(zhǔn)方案與利福平劑量增加至15 mg·kg-1·d-1和左氧氟沙星20 mg·kg-1·d-1，共計(jì)納入750例結(jié)核性腦膜炎患者，每組375例，兩組死亡率分別為40%和30%。含高劑量利福平和高劑量左氧氟沙星方案治療結(jié)核性腦膜炎死亡率仍然較高[44]。

總之，含高劑量加替沙星方案治療耐多藥結(jié)核病/利福平耐藥結(jié)核病患者的治療完成率高，但高藥物誘導(dǎo)性肝損傷和QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率限制了其臨床廣泛應(yīng)用。高劑量莫西沙星未改善治療結(jié)局，且增加關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)，不推薦經(jīng)驗(yàn)性選用高劑量莫西沙星治療耐莫西沙星的耐多藥結(jié)核病患者。高劑量左氧氟沙星可替代高劑量莫西沙星， 用于耐多藥結(jié)核病的治療。

4 高劑量吡嗪酰胺

吡嗪酰胺既是一種能縮短敏感結(jié)核病6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)方案療程，又常作為治療耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病的藥物[45]，標(biāo)準(zhǔn)吡嗪酰胺劑量是指2 000 mg/d，高劑量吡嗪酰胺是指4 000 mg/d。中空纖維系統(tǒng)結(jié)核病模型研究提示，與標(biāo)準(zhǔn)方案治療比較（異煙肼300 mg/d，利福平600 mg/d和吡嗪酰胺2 000 mg/d），高劑量方案（莫西沙星 800 mg/d，利福平1 800 mg/d和吡嗪酰胺4 000 mg/d）可適度縮短療程，不會(huì)增加肝毒性[46]。近來(lái)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究提示吡嗪酰胺30 mg/kg劑量可能比15 mg/kg更有效。研究顯示，高劑量吡嗪酰胺比目前推薦的吡嗪酰胺劑量可能更有效[45]。

吡嗪酰胺常見(jiàn)不良反應(yīng)為心律不齊和肝毒性。目前普遍可接受的吡嗪酰胺治療低劑量（20～25 mg·kg-1·d-1）加入異煙肼/利福平/乙胺丁醇聯(lián)合方案中未增加前2個(gè)月的藥物誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)病率[47]。Pasipanodya等[45]分析顯示，吡嗪酰胺單藥治療的肝毒性發(fā)生率為0.057，含吡嗪酰胺方案者為0.044，不含吡嗪酰胺方案的聯(lián)合治療者為0.040。30 mg/kg吡嗪酰胺的肝毒性發(fā)生率為0.042，40 mg/kg吡嗪酰胺的肝毒性發(fā)生率為0.055，60 mg/kg肝毒性發(fā)生率為0.098。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，建議平均體重達(dá)86 kg的美國(guó)患者吡嗪酰胺使用劑量可達(dá)60 mg/kg，可能不會(huì)導(dǎo)致肝毒性高發(fā)生率，因此，高劑量吡嗪酰胺不會(huì)顯著增加肝毒性，這提示一部分肝毒性可能是特異性的[45]。但1950 s報(bào)道高劑量吡嗪酰胺（40～70 mg·kg-1·d-1）導(dǎo)致無(wú)法接受的藥物誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)生率，包括老年患者的大多數(shù)活動(dòng)性結(jié)核病患者可耐受吡嗪酰胺，但需鑒定藥物誘導(dǎo)性肝損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以避免發(fā)生快速死亡[47]。同時(shí)注意吡嗪酰胺引起的多關(guān)節(jié)疼痛和加快空腹服藥后第6、8小時(shí)的利福平清除[48]?？梢?jiàn)，吡嗪酰胺劑量增加空間尚存，含高劑量吡嗪酰胺的方案有望進(jìn)一步縮短敏感結(jié)核病治療的標(biāo)準(zhǔn)方案療程。

國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)建議結(jié)核病的短程化療需要利福平和吡嗪酰胺的納入[48]。2022年3月瑞典Ekqvist等[49]探索采用含高劑量吡嗪酰胺和高劑量利福平的超短程結(jié)核病治療方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將患者隨機(jī)（1∶3）分為6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)短程結(jié)核治療方案或4個(gè)月方案，后者吡嗪酰胺劑量為40 mg/kg，利福平劑量為35 mg/kg，方案中異煙肼和乙胺丁醇均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，研究結(jié)果待公布。可見(jiàn)，高劑量吡嗪酰胺未明顯增加藥物誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)生，耐受性好，可縮短敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病患者療程。

5 總結(jié)與展望

高劑量利福平可快速殺滅痰涂陽(yáng)肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌，縮短痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，療效可能最大程度地增加，可能延長(zhǎng)生存期和減緩死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液利福平暴露水平。含高劑量利福噴汀方案可縮短敏感肺結(jié)核療程至4個(gè)月，我國(guó)小樣本健康人群對(duì)高劑量利福噴汀的安全性良好[27]，提示高劑量利福噴汀在我國(guó)使用可行性是存在的。高劑量異煙肼可用于伴inhA突變結(jié)核菌株的異煙肼耐藥結(jié)核病、成人結(jié)核性腦膜炎、粟粒性肺結(jié)核、耐多藥結(jié)核病、快乙酰化型結(jié)核病等患者的治療，而我國(guó)人群以快乙酰化型為主，適宜使用高劑量異煙肼。含高劑量加替沙星方案治療耐多藥結(jié)核病/利福平耐藥結(jié)核病患者的治療完成率高，但高藥物誘導(dǎo)性肝損傷和QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率限制了其臨床廣泛應(yīng)用。高劑量莫西沙星未改善治療結(jié)局，且增加關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)，不推薦經(jīng)驗(yàn)性選用高劑量莫西沙星治療耐莫西沙星的耐多藥結(jié)核病患者。高劑量左氧氟沙星可替代高劑量莫西沙星用于耐多藥結(jié)核病的治療。高劑量吡嗪酰胺未明顯增加藥物誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)生，耐受性好，可縮短敏感和耐多藥或廣泛耐藥結(jié)核病患者療程。總之，高劑量抗結(jié)核藥物的應(yīng)用可能成為縮短敏感和耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病/廣泛耐藥結(jié)核病療程的重要方法之一。