骨髓纖維化伴皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染1例

張海亞 ， 王彥麗， 李 麗， 接貴濤

諾卡菌是一種通常存在于土壤、水域或空氣中的革蘭陽性放線菌目，可在空氣中形成菌絲體，人經(jīng)呼吸道吸入菌絲片段是最主要的感染途徑，也可經(jīng)破損的皮膚或消化道侵入機體，常見于各種原因所致的免疫功能低下患者，感染后是否播散取決于人體對初始感染的抵御能力及受累的部位與程度，常播散至肺部，也可播散至腦部。現(xiàn)將我們診治的1例報告如下。

1 臨床資料

患者，男，60歲，2022-01于外院診斷為原發(fā)性骨髓纖維化（2級 JAK2-V617F陽性），先后經(jīng)規(guī)律化療后好轉(zhuǎn)出院。于2022-04-09因“頭暈伴四肢乏力2天，發(fā)熱10小時”就診于外院，期間出現(xiàn)一過性自覺哽咽感，繼之不省人事，雙眼凝視，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，持續(xù)約1 min，清醒后自訴出汗、頭暈不適，給予哌拉西林-他唑巴坦控制感染后癥狀緩解不明顯，并出現(xiàn)明顯胸悶，完善彩超提示大量胸腔積液，考慮呼吸衰竭、呼吸窘迫，繼而轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室，考慮肺部真菌感染，先后給予伏立康唑、比阿培南、卡泊芬凈抗感染治療。住院期間患者出現(xiàn)頭痛癥狀，完善頭顱MR增強考慮腦轉(zhuǎn)移瘤。復(fù)查骨髓穿刺較前無明顯變化。PET/CT提示腦部FDG代謝未見明顯增高，未提示胸腔積液，不排除轉(zhuǎn)移。予以對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院，院外自行口服伏立康唑200 mg每日2次治療半個月。出院后患者病情反復(fù)并逐漸加重，于2022-07-05因“反復(fù)發(fā)熱3月余，加重伴頭痛4天”入臨沂市中心醫(yī)院血液科，查體：神志清，精神不振，無意識障礙。言語流利。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，頸部抵抗，四肢肌力及肌張力正常，克氏征陽性。感覺共濟檢查正常。體溫38.7℃，血常規(guī)示：白細胞 6.25×109/L，中性粒細胞5.39×109/L，血紅蛋白79 g/L，血小板40×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）47.4 mg/L；顱腦MRA+DWI檢查示：右側(cè)基底節(jié)、丘腦區(qū)見多發(fā)斑點狀長T1長T2信號，DWI及SWI序列未見異常信號；腦室系統(tǒng)不大、腦溝、腦裂及腦池未見增寬；垂體窩內(nèi)示長T2信號。結(jié)合影像學(xué)檢查所示顱內(nèi)占位性病變，且未見腦膜信號異常及代謝異常，考慮腦實質(zhì)感染。為進一步明確病因，行腰椎穿刺術(shù)，取腦脊液行細菌培養(yǎng)及常規(guī)生化檢測，經(jīng)驗性予以卡泊芬凈、哌拉西林-他唑巴坦及美羅培南控制感染。2022-07-07腦脊液常規(guī)：紅細胞1 000×106/L，白細胞4 116×106/L，多核細胞絕對值3 403×106/L，單個核細胞絕對值713×106/L，多核細胞占比0.827，單核細胞占比0.173。腦脊液生化：葡萄糖2.33 mmol/L，鈉144 mmol/L，氯120.7 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力13.2 mmol/L，乳酸5.8 mmol/L，腺苷脫氨酶2 U/L，蛋白定量1 686.5 mmol/L。腦脊液DNA-病原微生物宏基因檢測提示陽性，檢出皮疽諾卡菌21條。腦脊液培養(yǎng)：皮疽諾卡菌，革蘭陽性菌，諾卡菌屬。藥敏試驗示復(fù)方磺胺甲唑、亞胺培南、美羅培南、利奈唑胺敏感?；颊邽楣撬枥w維化，是一種骨髓增殖性腫瘤，目前尚無中樞轉(zhuǎn)移的病例報道，該患者骨髓穿刺排查骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為白血病可能，且腦脊液流式未見惡性細胞，不符合腦轉(zhuǎn)移瘤診斷。結(jié)合上述腦脊液培養(yǎng)及腦脊液病原學(xué)二代測序找到病原菌，診斷該患者為“皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染”，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果更換為復(fù)方磺胺甲唑、美羅培南、利奈唑胺聯(lián)合抗感染治療，經(jīng)治療后患者未再發(fā)熱，頭痛逐漸減輕，提示抗感染有效，復(fù)查腦脊液常規(guī)腦脊液細胞計數(shù)較前降低，但仍高于正常值，繼續(xù)聯(lián)合藥物治療?；颊咦杂X臨床癥狀改善，拒絕復(fù)查影像學(xué)檢查。于2022-07-24停用美羅培南、利奈唑胺，降級為頭孢曲松聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑抗感染治療，期間給予司坦唑醇、沙利度胺、甲潑尼龍等促造血，人白蛋白糾正低白蛋白血癥及輸注血制品等支持治療，于2022-07-28病情好轉(zhuǎn)后出院。院外口服復(fù)方磺胺甲唑、潑尼松片、司坦唑醇、沙利度胺治療，定期門診復(fù)查，隨訪至2022-10，患者一般情況良好，未再發(fā)熱、頭痛。

2 討論

諾卡菌是一種機會性致病病原體，廣泛存在于自然界中，細胞免疫低下的患者易感染。據(jù)報道，迄今為止已經(jīng)通過表型、分子生物學(xué)方法以及16S rRNA、hsp65和其他基因測序鑒定的有 100 多個菌種[1]，其中常見的人體致病菌種有星形諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌、巴西諾卡菌等，皮疽諾卡菌并不常見，國內(nèi)有關(guān)其顱內(nèi)感染的報道亦不多，感染人體后一般引起亞急性或慢性化膿性炎癥，是諾卡菌屬中較為罕見但最易引起播散性感染的亞種[2]。

皮疽諾卡菌感染通常見于免疫功能低下的患者，如器官移植、造血細胞移植 （HCT）、血液病或惡性腫瘤化療、遺傳性免疫缺陷、應(yīng)用免疫抑制劑治療的自身免疫性疾病或大劑量激素治療的患者[3]。諾卡菌感染的常見部位依次為肺部、腦部、皮膚，其中肺部感染常通過血液循環(huán)導(dǎo)致肺外播散，如腦、腎或其他器官。典型腦諾卡菌感染臨床上表現(xiàn)為逐步加重的頭痛、惡心、嘔吐、癲癇或意識障礙等癥狀，但少數(shù)患者可以急性起病，迅速進展至昏迷、腦疝，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的諾卡菌病患者中，43.3%無相應(yīng)臨床表現(xiàn)[4]。其中皮疽諾卡菌感染肺部較為常見，超過一半的患者合并肺外播散，腦是最常見的播散部位，主要表現(xiàn)為腦膿腫或腦膜炎，如患者有腦占位性病變或腦膜刺激征表現(xiàn)，且有基礎(chǔ)疾病或者在服用免疫抑制劑或激素，應(yīng)警惕皮疽諾卡菌中樞感染。本例患者經(jīng)化療藥物及免疫抑制劑治療，導(dǎo)致免疫功能低下，使得感染皮疽諾卡菌的概率大大增加，其臨床表現(xiàn)先是肺部感染，繼而轉(zhuǎn)為頭痛，考慮其顱內(nèi)感染可能由肺部感染播散所致。

皮疽諾卡菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷在臨床中具有一定的難度，因其在影像學(xué)檢查上無特異性，亦沒有特殊的臨床表現(xiàn)，往往容易被誤診為細菌或真菌感染，所以病原菌的及早分離鑒定對患者的診治尤為重要。但臨床研究表明，皮疽諾卡菌在常規(guī)培養(yǎng)中生長緩慢，往往需要48～72 h甚至幾周才能發(fā)現(xiàn)菌落[5]，所以在采集合適的病原學(xué)標本后，如患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，懷疑諾卡菌感染時，應(yīng)及時聯(lián)系實驗室加做宏基因組二代測序以盡早確診治療。

國內(nèi)外研究報道，大部分諾卡菌對阿米卡星、利奈唑胺和復(fù)方磺胺甲唑都敏感，其中皮疽諾卡菌對環(huán)丙沙星、亞胺培南、利奈唑胺敏感，其多重耐藥率明顯高于其他諾卡菌種，尤其對復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率較高[6-8]。相關(guān)指南推薦，藥物治療皮疽諾卡菌首選磺胺嘧啶或復(fù)方磺胺甲唑，可與其他抗菌藥物聯(lián)用，如阿米卡星、利奈唑胺、亞胺培南、美羅培南等，對于局限性感染患者，免疫功能正常者用藥療程至少3個月，免疫功能受損者至少6個月；而對于存在播散感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的患者，免疫功能正常者用藥療程至少6個月，免疫功能受損者至少12個月，期間應(yīng)注意定期隨訪檢測肝腎功能[7，9]。當(dāng)顱內(nèi)感染形成膿腫病灶＜2 cm且患者無免疫功能缺陷，可考慮藥物治療，如病灶＞2 cm或內(nèi)科治療無效，則考慮通過外科手術(shù)清創(chuàng)或膿腫引流治療。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時聯(lián)合使用利奈唑胺被證明具有良好的效果[10]。本例患者感染嚴重，且累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，我們在首選復(fù)方磺胺甲唑的基礎(chǔ)上根據(jù)藥敏結(jié)果選擇聯(lián)用美羅培南和利奈唑胺，病情好轉(zhuǎn)出院后單用復(fù)方磺胺甲唑維持抗感染治療，隨訪至2022-10，患者病情穩(wěn)定，感染未復(fù)發(fā)。

早期診斷和針對性的抗生素個體化治療是治療皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染的關(guān)鍵。由于不同的諾卡菌種對抗生素的耐藥性存在巨大差異，所以臨床醫(yī)師在使用抗生素治療之前，應(yīng)進行準確的菌種分型和藥敏試驗，在治療過程中需要注意監(jiān)測患者肝腎功能的變化。由于迄今皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染的治療尚無基于大量樣本數(shù)據(jù)的隊列研究的統(tǒng)一治療方案，所以在臨床中針對其治療需結(jié)合既往文獻報道及患者個體差異制定方案。