基于動(dòng)態(tài)優(yōu)化的青霉素Fed-batch 發(fā)酵過(guò)程分段操作策略

伍子奇，吳思辰，翟 持

昆明理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，云南昆明 650500

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們愈發(fā)關(guān)注健康、資源、環(huán)境等與民生息息相關(guān)的要素。近年來(lái)，“雙碳”戰(zhàn)略為綠色生物制造的發(fā)展注入強(qiáng)勁的動(dòng)力。如圖1 所示，生物制造以生物質(zhì)為原料，通過(guò)生化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的高效、定向轉(zhuǎn)化，能擺脫對(duì)化石資源的過(guò)度依賴(lài)，減少有毒有害化學(xué)試劑的使用，是實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展最有希望的技術(shù)之一[1]。區(qū)別于傳統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)條件相對(duì)溫和，推動(dòng)力低[2]；細(xì)胞膜將微生物與培養(yǎng)基分隔，形成一個(gè)與外界有物質(zhì)、能量交換的相對(duì)獨(dú)立子系統(tǒng)，可調(diào)控手段少[3]；微生物還有趨利避害、自我調(diào)節(jié)等特征。事實(shí)上，微生物的自主調(diào)節(jié)作用在一定程度上制約了外界調(diào)控的有效性。然而，隨著新型分離、檢測(cè)技術(shù)及精準(zhǔn)控制技術(shù)的發(fā)展，尤其是在《中國(guó)制造2025》等國(guó)家戰(zhàn)略推動(dòng)下，我國(guó)生物制造行業(yè)正處在轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期，并向先進(jìn)化、智能化控制方向發(fā)展。本工作調(diào)研發(fā)酵過(guò)程的操作策略，并以青霉素Fed-batch 發(fā)酵為例，探討其最優(yōu)給料策略，為Fed-batch 發(fā)酵模式的操控優(yōu)化提供必要的理論及模擬支撐。

圖1 生物制造的物質(zhì)轉(zhuǎn)化Fig.1 Schematic diagram of substance transformation in bio-products

生物制造的核心環(huán)節(jié)是借助微生物、動(dòng)物細(xì)胞的生命活動(dòng)來(lái)制備菌體，或生產(chǎn)直接、間接的代謝產(chǎn)物[4]。常見(jiàn)的發(fā)酵生產(chǎn)模式見(jiàn)表1，其中，微生物往往以自由懸浮狀態(tài)或固定化細(xì)胞/酶形式存在[5]。需要強(qiáng)調(diào)的是，工業(yè)發(fā)酵是典型的開(kāi)放系統(tǒng)：生物生長(zhǎng)、繁殖、代謝及衰亡過(guò)程需要通過(guò)“新陳代謝”維持生命體征（物質(zhì)的輸入-輸出，新老細(xì)胞的更替等）[6]。然而，當(dāng)前僅有少量生物過(guò)程（單細(xì)胞的蛋白質(zhì)生產(chǎn)、啤酒發(fā)酵過(guò)程、市政污水處理等）采用連續(xù)生產(chǎn)模式，而大多數(shù)發(fā)酵過(guò)程依然采用間歇生產(chǎn)模式。連續(xù)發(fā)酵主要的問(wèn)題是工程上很難維持無(wú)（雜）菌環(huán)境，使其不受噬菌體攻擊，或長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)不發(fā)生變異。因此，工業(yè)上的穩(wěn)定發(fā)酵過(guò)程效果與間歇、半連續(xù)過(guò)程相對(duì)較差，且由于生物過(guò)程機(jī)理復(fù)雜，很難對(duì)連續(xù)生產(chǎn)效果差的原因進(jìn)行溯源。相較于連續(xù)發(fā)酵，間歇發(fā)酵為封閉體系內(nèi)的批次生產(chǎn)過(guò)程，例如Saccharomyces cerevisiae發(fā)酵生產(chǎn)乙醇的過(guò)程[14]，在一個(gè)發(fā)酵批次為60～72 h，幾乎不采取任何操控干預(yù)，僅依靠微生物自身的生長(zhǎng)-繁殖-代謝進(jìn)行乙醇的生產(chǎn)，而在單個(gè)發(fā)酵周期內(nèi)，只有16%～20%的時(shí)間處于乙醇的生產(chǎn)期。并且不同生產(chǎn)批次間還需進(jìn)行加料、接種、產(chǎn)品分離及洗滌除菌等附加操作（如圖2），這導(dǎo)致間歇發(fā)酵生產(chǎn)效率較低。因此，工業(yè)上通過(guò)反應(yīng)釜的串聯(lián)（表1，Ⅱ）或多反應(yīng)釜優(yōu)化排產(chǎn)來(lái)提高生產(chǎn)效率。Fed-batch 生產(chǎn)模式（表1，Ⅲ）介于間歇與連續(xù)發(fā)酵之間，其通過(guò)連續(xù)或脈沖的方式對(duì)發(fā)酵液進(jìn)行基質(zhì)補(bǔ)給，并在發(fā)酵終止時(shí)收獲產(chǎn)品。調(diào)節(jié)進(jìn)料物流可對(duì)反應(yīng)物濃度進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，使Fed-batch操作終止時(shí)獲得最優(yōu)效益。Fed-batch 操作適用于復(fù)雜反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)（抑制性酶轉(zhuǎn)化、自催化、平行反應(yīng)等）對(duì)特定反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率或選擇性進(jìn)行優(yōu)化的情況。微生物增殖過(guò)程是典型的自催化反應(yīng)，因此，多數(shù)工業(yè)發(fā)酵過(guò)程采用Fed-batch 生產(chǎn)模式[15-17]。對(duì)Fed-batch 生產(chǎn)而言，核心問(wèn)題是補(bǔ)給物的選取和給料方式的確定。

表1 生物反應(yīng)器的主要結(jié)構(gòu)及操作策略Table 1 Main structures and operation strategies of bioreactors

圖2 典型間歇發(fā)酵過(guò)程流程示意Fig.2Schematic diagram of a typical batch fermentation process

Fed-batch 生產(chǎn)的常見(jiàn)操作方式是：在發(fā)酵初期調(diào)控發(fā)酵液內(nèi)限制性基質(zhì)，使微生物生長(zhǎng)速率最大化，直至微生物充滿(mǎn)發(fā)酵液后降低或關(guān)閉基質(zhì)補(bǔ)給，并在發(fā)酵終止時(shí)收獲產(chǎn)品。因此，可將Fed-batch生產(chǎn)視為一個(gè)動(dòng)態(tài)優(yōu)化問(wèn)題，即針對(duì)特定的微生物生長(zhǎng)、代謝規(guī)律，運(yùn)用最優(yōu)化的方法獲得確定性系統(tǒng)的給料最優(yōu)曲線(xiàn)，使發(fā)酵終止時(shí)獲得最大收益（生產(chǎn)效率最大、產(chǎn)品產(chǎn)量最大、基質(zhì)損失最小等）。

青霉素生產(chǎn)過(guò)程中，碳源提供過(guò)多會(huì)導(dǎo)致生物質(zhì)生長(zhǎng)強(qiáng)化而青霉素產(chǎn)品生產(chǎn)受限，而碳源提供過(guò)少會(huì)抑制生物質(zhì)的生長(zhǎng)，進(jìn)而對(duì)青霉素的生長(zhǎng)產(chǎn)生消極影響。Fed-batch 可以適時(shí)提供所需碳源。因此，本工作以青霉素發(fā)酵過(guò)程的Fed-batch 生產(chǎn)為例，從最優(yōu)化理論及數(shù)值優(yōu)化計(jì)算角度進(jìn)行研究。首先討論青霉素發(fā)酵過(guò)程動(dòng)力學(xué)，并構(gòu)建最優(yōu)化問(wèn)題，再?gòu)慕?jīng)典動(dòng)態(tài)優(yōu)化理論出發(fā)，探討所涉bang-singular-bang 優(yōu)化操控問(wèn)題，并基于配置法對(duì)青霉素最優(yōu)補(bǔ)碳操作進(jìn)行數(shù)值模擬，最后，結(jié)合理論分析和數(shù)值模擬對(duì)青霉素Fed-batch 生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行分析討論。

1 基于Fed-batch 的青霉素優(yōu)化模型

青霉素發(fā)酵過(guò)程中微生物將葡萄糖（碳源、能量來(lái)源）、有機(jī)氮源等用于細(xì)胞的繁殖及青霉素生產(chǎn)，根據(jù)過(guò)程動(dòng)力學(xué)建立生物質(zhì)濃度（X），產(chǎn)物濃度（P），基質(zhì)濃度（S）和有效反應(yīng)體積（V）的動(dòng)態(tài)守恒方程，如式（1）所示：

微生物生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)（μ）如式（2）所示：

青霉素的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)（ρ）需考慮原料的代謝抑制，具體方程式如式（3）所示：

原料（葡萄糖）的消耗動(dòng)力學(xué)（σ）主要用于微生物生長(zhǎng)、產(chǎn)品生成及維持微生物的代謝，具體方程式如式（4）所示：

假設(shè)葡萄糖是唯一的限制性基質(zhì)，青霉素發(fā)酵的Fed-batch 生產(chǎn)最優(yōu)化是獲得最佳的進(jìn)料曲線(xiàn)，以使青霉素產(chǎn)量最大、發(fā)酵時(shí)間最短或者基質(zhì)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率最高等為目標(biāo)。因此，可構(gòu)建動(dòng)態(tài)優(yōu)化問(wèn)題，如式（5）所示：

2 動(dòng)態(tài)優(yōu)化理論與分析

根據(jù)Pontryagin 最小值原理（Pontryagin’s Minimum Principle，PMP），上述優(yōu)化問(wèn)題可寫(xiě)成[18]：

PMP 最優(yōu)化條件如式（7）所示：

針對(duì)終值時(shí)間（tf）為自由變量的情況，最優(yōu)化還要滿(mǎn)足transervality 條件，如式（8）所示：

由于狀態(tài)方程的初值已知，并且伴隨變量λ，ω，v終值條件已知，因此，方程（6）所述優(yōu)化為兩邊界約束的規(guī)劃問(wèn)題。

兩邊界約束的求解涉及迭代（如打靶法），可將式（6）轉(zhuǎn)化為Hamilton-Jacobi-Bellman（HJB）方程[19]。定義函數(shù)V(x，t)，得：

對(duì)比方程（6）和（9），當(dāng)Lagrange 乘數(shù)子λ滿(mǎn)足：

PMP 與HJB 問(wèn)題一致，此時(shí)有：

因此，原Hamiltonian 函數(shù)H的兩邊界問(wèn)題轉(zhuǎn)化為求解偏微分方程的問(wèn)題。

當(dāng)僅考慮唯一操控輸入時(shí)，優(yōu)化的必要條件為HU=0，將其展開(kāi)如式（12）所示：

影響HU的因素有過(guò)程系統(tǒng)自身及約束條件。當(dāng)方程（12）右側(cè)第一項(xiàng)不為零時(shí)，需滿(mǎn)足μ≠0，即，確定最優(yōu)U時(shí)過(guò)程約束需要被激活。當(dāng)系統(tǒng)唯一的約束條件是操控U的上下界，就會(huì)形成開(kāi)關(guān)操控。

另外，由方程（1）可知，青霉素發(fā)酵過(guò)程是關(guān)于U仿射的，即，過(guò)程變量為x=(X，P，S，V)T時(shí)，動(dòng)態(tài)模型可寫(xiě)成式（13）：

最優(yōu)化目標(biāo)是確定基質(zhì)輸入速率U，其受到上下界的約束（2）。由Pontryagin 最小值原理可將原問(wèn)題轉(zhuǎn)化為最小化漢密爾頓函數(shù)如式（14）：

當(dāng)U是線(xiàn)性的，最小化漢密爾頓函數(shù)變得十分簡(jiǎn)單：當(dāng)λTb為正，可以選擇輸入為操控下限；當(dāng)λTb為負(fù)，可以選擇輸入為操控上限。到目前為止，這是一個(gè)bang-bang 操控的問(wèn)題，但是當(dāng)λTb在一定時(shí)間間隔內(nèi)恒為零的時(shí)候，出現(xiàn)奇異點(diǎn)，此時(shí)無(wú)法直接確定U的具體輸入。因此，連續(xù)-間歇青霉素發(fā)酵過(guò)程是一個(gè)bang-singular-bang 操控的問(wèn)題，通過(guò)判據(jù)λTb可描述為式（15）所示分段函數(shù)：

再有，沿最優(yōu)路徑的H*也是未知的，因此需要如下關(guān)系來(lái)確定：

方程（17）是兩點(diǎn)邊界條件問(wèn)題，但是需要確定三種輸入類(lèi)型（最大，最小及奇異值）的順序才能確定邊界，并根據(jù)不同的輸入順序確定相關(guān)計(jì)算方法。但是，更為廣泛采用的計(jì)算方法是將原問(wèn)題離散化，進(jìn)而數(shù)值求解非線(xiàn)性規(guī)劃（NLP）問(wèn)題。

3 最優(yōu)輸入曲線(xiàn)的數(shù)值求解策略

基于數(shù)值方法的動(dòng)態(tài)優(yōu)化有直接法和間接法，其中直接法通常有兩種計(jì)算策略：1）將操控軌跡設(shè)置為特定的基準(zhǔn)函數(shù)的線(xiàn)性組合，如三角函數(shù)形式，通過(guò)所涉參數(shù)的數(shù)學(xué)規(guī)劃獲得最優(yōu)操控軌跡，該方法維持過(guò)程O(píng)DE/DAE 原形式；2）利用多項(xiàng)式，如Lagrange 多項(xiàng)式，同時(shí)離散化過(guò)程及操控軌跡，將原問(wèn)題轉(zhuǎn)化為NLP 問(wèn)題。本研究使用后者進(jìn)行后續(xù)計(jì)算機(jī)分析。

通過(guò)正交配置可將原問(wèn)題中的狀態(tài)方程離散化并轉(zhuǎn)化為NLP 問(wèn)題。一般而言，配置點(diǎn)可選為[0,1]區(qū)間Legendre 多項(xiàng)式的零值處獲得，而積分、微分項(xiàng)可通過(guò)Lagrange 插值多項(xiàng)式給出?？紤]到發(fā)酵終止時(shí)間（tf）是青霉素Fed-batch 操作的關(guān)鍵參數(shù)，由于過(guò)程O(píng)DE/DAE 是通過(guò)正交配置離散化為NE段，對(duì)tf進(jìn)行數(shù)學(xué)規(guī)劃時(shí)，可對(duì)各個(gè)配置單元進(jìn)行時(shí)間歸一化：

如圖3 所示，經(jīng)歸一化后的系統(tǒng)在(x,ζ)空間的正交配置離散化可描述為對(duì)i∈(1，...，NE)段有限元的離散化，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為狀態(tài)方程在i處的初值問(wèn)題，其積分時(shí)間為t∈(ζi，ζi+1)，那么，Lagrange 插值在ζi≤t≤ζi+1的近似可寫(xiě)成如下方程：

圖3 狀態(tài)曲線(xiàn)、操作曲線(xiàn)在有限元的配置情況Fig.3 Configuration of state curve and operation curve in finite element

式中：i=1，2…，NE；k=0，1…，j-1，j，而k≠j。同時(shí)，xKx(t)是Kx+1階多項(xiàng)式，UKu(t)是Ku階分段連續(xù)多項(xiàng)式。在近似狀態(tài)變量x的時(shí)候考慮到其每個(gè)元素均為初值問(wèn)題，在近似的節(jié)點(diǎn)處滿(mǎn)足如下關(guān)系：

假如K=Kx=Ku=2，而對(duì)有限元的選取通常是等間距的，其余差方程可寫(xiě)成：

式中，i=1，2…，NE；j=1，2…，NE；?j(τk)=?jdt/dτk，tik=ζi+ζik。雖然要求狀態(tài)變量在元素節(jié)點(diǎn)(ζi，i=2，…，NE)處連續(xù)，因此在節(jié)點(diǎn)處的狀態(tài)變量滿(mǎn)足式（23）所述連接關(guān)系：

此時(shí)的邊界條件可寫(xiě)成：

需要指出的是，狀態(tài)變量在元素節(jié)點(diǎn)處的連續(xù)性是出于實(shí)際過(guò)程考慮，而操作變量在元素節(jié)點(diǎn)處不要求連續(xù)性體現(xiàn)上述講到的出現(xiàn)奇異值的問(wèn)題。綜上，原問(wèn)題被轉(zhuǎn)化為NLP 問(wèn)題，可以通過(guò)序貫二次規(guī)劃[20]或者SNOPT 算法[21]求解。

4 青霉素Fed-batch 操作的分析

當(dāng)考慮在反應(yīng)終止時(shí)的青霉素產(chǎn)量最大化，即，Φ=-P(tf)V(tf)，在正交配置法進(jìn)行求解過(guò)程中，由于狀態(tài)、操控的配置點(diǎn)、離散化的有限元個(gè)數(shù)、初始操控輸入及優(yōu)化算法選擇的差異，可能導(dǎo)致尋優(yōu)獲得的操控軌跡差別較大。本工作在前人工作的基礎(chǔ)上[22]，進(jìn)一步討論分段恒值問(wèn)題，首先給出輸入無(wú)約束的最優(yōu)結(jié)果。如圖4 所示，當(dāng)選擇所述操控曲線(xiàn)，在tf為136.81 h 時(shí)，青霉素最優(yōu)化產(chǎn)量為87.32 g，此時(shí)對(duì)應(yīng)的狀態(tài)終值(X，P，S，V)T=(27.44，8.73，0.004 6，10.00)Tg/L。其中，Kx=Ku=3，NE=10，初始基質(zhì)輸入濃度為15 g/L，NLP 求解算法為active-set 算法[22]。

圖4 青霉素Fed-batch 發(fā)酵過(guò)程的最優(yōu)操控及相應(yīng)的狀態(tài)變化Fig.4 Optimal control of penicillin Fed-batch fermentation process and corresponding state changes

考慮圖4 所述操控曲線(xiàn)U變化復(fù)雜，可適當(dāng)調(diào)節(jié)優(yōu)化參數(shù)來(lái)獲得操作上易于實(shí)現(xiàn)的操控輸入。由方程（20）可知，操控輸入U(xiǎn)在離散節(jié)點(diǎn)處具有連續(xù)性，但Lagrange 插值比相應(yīng)的狀態(tài)低一階，即，在離散元節(jié)點(diǎn)處的U不具備光滑性質(zhì)。考慮U連續(xù)變化實(shí)現(xiàn)起來(lái)復(fù)雜，可選取Ku=1 時(shí)，其輸入為零階保持。另外，可通過(guò)降低輸入曲線(xiàn)的配置點(diǎn)個(gè)數(shù)來(lái)降低操作頻率。圖5 為tf=136.81h 時(shí)對(duì)操控U取不同離散點(diǎn)個(gè)數(shù)的輸入軌跡及狀態(tài)終值。模擬結(jié)果顯示，恰當(dāng)?shù)碾x散點(diǎn)個(gè)數(shù)不僅可以降低操作的復(fù)雜程度，還能優(yōu)化目標(biāo)值（本例可選取離散點(diǎn)個(gè)數(shù)為8）。

圖5 青霉素Fed-batch 發(fā)酵過(guò)程的最優(yōu)操控及相應(yīng)的狀態(tài)變化情況Fig.5 Optimal control of penicillin Fed-batch fermentation process and corresponding state changes

上述模擬計(jì)算可知，V達(dá)到上限（10 L）是導(dǎo)致該優(yōu)化操控終止的條件，即在給定基質(zhì)總量的情況下，研究最佳的給料策略使青霉素產(chǎn)量最大化。另一方面，需要優(yōu)化基質(zhì)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率，并且減少發(fā)酵終止時(shí)料液內(nèi)基質(zhì)的濃度，以減少后續(xù)產(chǎn)品、原料分離成本。當(dāng)規(guī)劃目標(biāo)為Φ=-P(tf)V(tf)/S(tf)時(shí)，選取tf=136.81 h，對(duì)操控U取不同離散點(diǎn)個(gè)數(shù)的輸入軌跡及狀態(tài)終值。模擬結(jié)果顯示，更新的優(yōu)化目標(biāo)不僅可以大幅降低發(fā)酵終止時(shí)基質(zhì)的濃度，還有可能提升青霉素的產(chǎn)量。對(duì)比圖4 及圖5（離散點(diǎn)個(gè)數(shù)為8）的結(jié)果可知，后者的產(chǎn)品產(chǎn)量提升0.58%。對(duì)比圖5、圖6 在離散點(diǎn)取8 時(shí)的規(guī)劃結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Φ=-P(tf)V(tf)/S(tf)時(shí)，圖6 對(duì)應(yīng)的操控輸入可以提升青霉素產(chǎn)量（10.7%），并且產(chǎn)品中基質(zhì)降至微量，可以減少后續(xù)產(chǎn)品、原料的分離過(guò)程。

圖6 青霉素Fed-batch 發(fā)酵過(guò)程考慮目標(biāo)Φ=-P(tf)V(tf)/S(tf)的優(yōu)化操控輸入軌跡Fig.6 Optimal control input trajectory considering the target in penicillin Fed-batch fermentation process

5 結(jié) 論

經(jīng)分析與優(yōu)化計(jì)算可知，基于有限元的正交配置法可以有效處理動(dòng)態(tài)優(yōu)化過(guò)程中的bang-singular-bang 問(wèn)題。操控輸入在有限元內(nèi)采用零階保持方式時(shí)，將Fed-batch 反應(yīng)器的操控域進(jìn)行脈沖切割，一方面，獲得的最優(yōu)操作軌跡較容易面向工業(yè)推廣，另一方面，輸入脈沖變化的操控軌線(xiàn)可以獲得優(yōu)于連續(xù)輸入的Fed-batch 優(yōu)化方案。另外，通過(guò)構(gòu)造考慮原料消耗成本的目標(biāo)函數(shù)，可以降低基質(zhì)流失，同時(shí)大幅度提升青霉素的產(chǎn)量，并且計(jì)算得到的分段操作方案可使產(chǎn)品中基質(zhì)降至微量，進(jìn)而減輕后續(xù)產(chǎn)品、原料的分離負(fù)擔(dān)。該青霉素優(yōu)化計(jì)算方案可推廣至一般Fed-batch 過(guò)程，輔助工業(yè)過(guò)程建立最優(yōu)給料策略。

符號(hào)說(shuō)明

a—— 仿射非線(xiàn)性系統(tǒng)狀態(tài)項(xiàng)

b—— 仿射非線(xiàn)性系統(tǒng)的輸入系數(shù)項(xiàng)

c—— 兩點(diǎn)邊界問(wèn)題中下邊界系數(shù)

f—— 青霉素發(fā)酵物質(zhì)守恒方程

g—— 等式約束函數(shù)

H—— 漢密爾頓算子

H*—— 最優(yōu)漢密爾頓算子

HU—— 漢密爾頓算子在控制放心的導(dǎo)數(shù)

J—— 表示最優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)（最小目標(biāo)）

Kdeg—— 產(chǎn)品退化的速率常數(shù)，其值為0.01 h-1

Kin—— 基質(zhì)抑制常數(shù)，其值為0.1 g/L

KS—— 基質(zhì)的飽和常數(shù)，其值為0.006 g/L

KP—— 產(chǎn)物的飽和常數(shù)，其值為0.000 1 g/L

Km—— 原料的飽和常數(shù)，其值為0.000 1 g/L

Ku—— 配置法中輸入的配置點(diǎn)

Kx—— 配置法中狀態(tài)的配置點(diǎn)

ms—— 原料的最大比消耗速率，其值為0.029 h-1

NE—— 配置法積分間隔內(nèi)配置點(diǎn)個(gè)數(shù)

P—— 青霉素產(chǎn)品濃度，g/L

r—— 剩余函數(shù)

S—— 基質(zhì)濃度，g/L

SF—— 原料的給料濃度，其值為500 g/L

T—— 終值約束

t—— 時(shí)間，h

tf—— 間歇發(fā)酵的終止時(shí)間，其值為136.81 h

U—— 原料的給料量，g/h

V—— 有效反應(yīng)體積，L

v—— 終止條件的乘算子

x—— 表示發(fā)酵過(guò)程狀態(tài)變量

X—— 生物質(zhì)濃度，g/L

YP/S—— 原料的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化系數(shù)，其值為1.2 g/g

YX/S—— 原料的生物轉(zhuǎn)化系數(shù)，g/g

σ—— 原料（葡萄糖）的消耗動(dòng)力學(xué)

ζ—— 積分時(shí)間范圍

θ—— 歸一化時(shí)間，θ∈（0，1）

λ—— 系統(tǒng)約束的Lagrange 乘數(shù)子

μ—— 表示微生物生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)

μmax—— 微生物的最大比生長(zhǎng)速率，其值為0.11 h-1

ρ—— 表示青霉素的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

ρmax—— 產(chǎn)物的最大比生長(zhǎng)速率，其值為0.055 h-1

τ—— 配置點(diǎn)時(shí)間間隔

Φ—— 動(dòng)態(tài)優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)

?—— Lagrange 插值函數(shù)

ω—— 過(guò)程等式的Lagrange 乘數(shù)子

上標(biāo)

l—— 狀態(tài)變量及調(diào)控變量的下界限

u—— 狀態(tài)變量及調(diào)控變量的上界限

T —— 向量的轉(zhuǎn)置

下標(biāo)

i—— 第i個(gè)有限元間隔

j—— 第j個(gè)配置點(diǎn)

k—— 計(jì)量數(shù)