TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及近期療效的影響

李娥梅 彭輝 羅鋒珩

【摘要】 目的：探討紫杉醇+卡鉑（TC）方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LANSCLC）患者免疫功能及近期療效的影響。方法：回顧性分析2018年10月—2020年9月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的100例LANSCLC患者病歷資料，將采用TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的57例患者納入聯(lián)合組，將采用TC方案化療的43例患者納入對(duì)比組，兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)周期（3周為一個(gè)周期）。比較治療后1個(gè)月兩組患者臨床療效[疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）]差異，比較治療前后兩組患者血管新生標(biāo)志物[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝癌衍生生長(zhǎng)因子（HDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）]、免疫功能（CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺）差異；比較兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率差異，比較隨訪期間兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）差異。結(jié)果：治療后1個(gè)月聯(lián)合組DCR、ORR均高于對(duì)比組（P<0.05）；治療后兩組VEGF、HDGF、BFGF水平較治療前均降低，且聯(lián)合組均低于對(duì)比組（P<0.05）；治療后兩組CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平較治療前均降低，但聯(lián)合組均高于對(duì)比組（P<0.05）；治療期間兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪期間聯(lián)合組中位PFS、中位OS均長(zhǎng)于對(duì)比組（P<0.05）。結(jié)論：TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗能有效提升LANSCLC患者近期療效及免疫功能，延長(zhǎng)生存期，且具有一定的安全性。

【關(guān)鍵詞】 TC方案化療 貝伐珠單抗 非小細(xì)胞肺癌 近期療效 免疫功能

Effects of TC Chemotherapy Combined with Bevacizumab on Immune Function and Short-term Efficacy in Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LI Emei， PENG Hui， LUO Fengheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： 0-076

[Abstract] Objective： To explore the effects of Taxol + Carboplatin （TC） chemotherapy combined with Bevacizumab on immune function and short-term efficacy in patients with locally advanced non-small cell lung cancer （LANSCLC）. Method： The medical records of 100 patients with LANSCLC who were treated in Pingxiang People's Hospital from October 2018 to September 2020 were retrospectively analyzed. 57 cases who were treated with TC chemotherapy combined with Bevacizumab were included in combined group， and 43 cases who were treated with TC chemotherapy were enrolled as contrast group. Patients in both groups were treated for 4 consecutive cycles （3 weeks for one cycle）. The differences in clinical efficacy [disease control rate （DCR）， objective response rate （ORR）] after 1 month of treatment， differences in angiogenesis markers [vascular endothelial growth factor （VEGF）， hepatoma-derived growth factor （HDGF）， basic fibroblast growth factor （BFGF）] and immune function （CD3⁺， CD4⁺， CD4⁺/CD8⁺） before and after treatment， differences in incidence rates of toxic and side effects during treatment and differences in progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） during follow-up were compared between the two groups. Result： After 1 month of treatment， DCR and ORR in combined group were higher than those in contrast group （P<0.05）. After treatment， the levels of VEGF， HDGF and BFGF in both groups were decreased compared with those before treatment， and those in combined group were lower than those in contrast group （P<0.05）. The levels of CD3⁺， CD4⁺and CD4⁺/CD8⁺in the two groups were reduced after treatment compared with those before treatment， but those in combined group were higher than those in contrast group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of toxic and side effects between the two groups during treatment （P>0.05）. During follow-up， the median PFS and median OS in combined group were longer than those in contrast group （P<0.05）. Conclusion： TC chemotherapy combined with Bevacizumab can effectively improve the short-term efficacy and immune function and prolong the survival of patients with LANSCLC， and it has certain safety.

[Key words] TC chemotherapy Bevacizumab Non-small cell lung cancer Short-term efficacy Immune function

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.016

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌的八成^[1]，是臨床上肺癌最常見(jiàn)的類型。而局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LANSCLC）是指尚未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌，多處于Ⅲa期與Ⅲb期。LANSCLC約占NSCLC患者的三成，該部分患者多數(shù)已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除治療，因此化療成了LANSCLC患者治療的主要方式，但并非所有患者均能取得理想效果^[2-3]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體蛋白，能夠有效抑制腫瘤血管的新生與腫瘤增長(zhǎng)，與化療聯(lián)合使用在卵巢癌、直腸癌等惡性腫瘤的治療中已取得顯著效果^[4-5]。但目前關(guān)于二者聯(lián)合使用治療LANSCLC患者的研究報(bào)道較少，基于此，本研究將TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于LANSCLC患者的治療中，并獲得顯著臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年10月—2020年9月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的100例LANSCLC患者病歷資料，將采用紫杉醇+卡鉑（TC）方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的57例患者納入聯(lián)合組，將采用TC方案化療的43例患者納入對(duì)比組。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查確診為NSCLC；未見(jiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；臨床分期Ⅲa、Ⅲb期；年齡≤75歲；采用TC方案化療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間高于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；已行手術(shù)切除治療；合并凝血、免疫功能障礙；近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他類似抗癌治療；病歷資料不全。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療中途退出；隨訪期間失去聯(lián)系。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，審批編號(hào)：S2018237號(hào)。

1.2 方法

對(duì)比組予以TC方案化療，使用紫杉醇（生產(chǎn)廠家：上海創(chuàng)諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103297，規(guī)格：5 mL︰30 mg）175 mg/m²靜脈滴注，于每個(gè)周期的第1天與第8天給藥；卡鉑（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20059009，規(guī)格：50 mg）時(shí)間曲線下面積（AUC）5 mg/mL靜脈滴注，于每個(gè)周期的第1天給藥。聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上予以貝伐珠單抗（生產(chǎn)廠家：海正生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20210047，規(guī)格：4 mL︰100 mg）15 mg/kg靜脈滴注，于每個(gè)周期的第1天給藥。兩組患者均以3周為一個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 治療后1個(gè)月參照實(shí)體瘤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：所有病灶完全消失，同時(shí)未觀察到新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：病灶最長(zhǎng)徑減少>30%；穩(wěn)定（SD）：病灶最長(zhǎng)徑減少≤30%或增長(zhǎng)<20%；進(jìn)展（PD）：病灶最長(zhǎng)徑增長(zhǎng)≥20%^[6]。上述指標(biāo)持續(xù)時(shí)間均需超過(guò)4周方可判定。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血管新生標(biāo)志物與免疫功能 分別于治療前后抽取患者上肢靜脈血，離心后取血清備用，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝癌衍生生長(zhǎng)因子（HDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）水平，采用流式細(xì)胞儀（重慶博奧新景，Cytonova 2050）檢測(cè)CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平。

1.3.3 毒副反應(yīng) 參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）通用不良事件標(biāo)準(zhǔn)^[7]，統(tǒng)計(jì)患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS） 所有患者治療后24個(gè)月每月聯(lián)系其于醫(yī)院進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，隨訪終點(diǎn)事件為死亡或失訪。PFS為開(kāi)始治療至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，OS為開(kāi)始治療至患者死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

聯(lián)合組男37例，女20例；年齡41～72歲，平均（56.24±5.85）歲；臨床分期：Ⅲa期25例，Ⅲb期32例；癌癥分型：大細(xì)胞癌2例，鱗癌

21例，腺癌34例。對(duì)比組男31例，女12例；年齡37～74歲，平均（55.79±6.21）歲；臨床分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期27例；癌癥分型：大細(xì)胞癌1例，鱗癌12例，腺癌30例。兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

治療后1個(gè)月，聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于對(duì)比組，DCR、ORR均高于對(duì)比組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組血管新生標(biāo)志物比較

治療前兩組VEGF、HDGF、BFGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組VEGF、HDGF、BFGF水平較治療前均降低，且聯(lián)合組均低于對(duì)比組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組免疫功能比較

治療前兩組CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平較治療前均降低，但聯(lián)合組均高于對(duì)比組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間兩組患者均未出現(xiàn)毒副反應(yīng)致死事件，且兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.6 兩組PFS與OS比較

隨訪期間聯(lián)合組有3例失去聯(lián)系，對(duì)比組有2例失去聯(lián)系，聯(lián)合組中位PFS為10個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)比組的8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank字2=5.310，P=0.021），見(jiàn)圖1。聯(lián)合組中位OS為15個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)比組的11個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank字2=4.824，P=0.028），見(jiàn)圖2。

3 討論

在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率與死亡率均位列首位，同時(shí)近年來(lái)，由于我國(guó)空氣污染日益嚴(yán)重和老年群體占比增加，再加上抽煙等不良習(xí)慣的影響，該病發(fā)病率仍在不斷攀升^[8]。因此，不斷優(yōu)化肺癌治療方案具有十分積極的意義。

由于肺癌早期癥狀缺乏特異性，眾多患者確診該病時(shí)便已發(fā)展至腫瘤晚期，因此無(wú)法采取手術(shù)治療，而TC方案化療則是治療晚期NSCLC患者的主要手段之一^[9]。紫杉醇是一種二萜生物堿類化合物，同時(shí)也是天然抗癌藥物，能夠有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其繁殖?？ㄣK作為常用抗癌藥，能通過(guò)破壞癌細(xì)胞的DNA雙鏈結(jié)構(gòu)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的^[10]。但并非所有采用TC方案化療的晚期NSCLC患者均能獲得顯著效果，因此單獨(dú)使用TC方案化療仍存在一定局限性^[11]。本研究顯示，治療后聯(lián)合組DCR、ORR均高于對(duì)比組，說(shuō)明相較于單獨(dú)采用TC方案化療，聯(lián)合貝伐珠單抗能有效提高LANSCLC患者臨床療效，控制疾病進(jìn)展。相關(guān)研究指出，癌細(xì)胞的增生、浸潤(rùn)與新生血管密切相關(guān)^[12]。VEGF與BFGF均為血管促進(jìn)生成因子^[13]，HDGF能夠促進(jìn)血管生成，在多種惡性腫瘤組織中廣泛存在，與惡性腫瘤的細(xì)胞增生及疾病預(yù)后密切相關(guān)^[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組VEGF、HDGF、BFGF水平降低程度均優(yōu)于對(duì)比組。貝伐珠單抗能夠抑制VEGF與特定受體的結(jié)合，從而抑制新生血管的生成，阻斷腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)供給，并且貝伐珠單抗還能改善血管通透性，幫助化療藥物更好的輸送至病灶，從而達(dá)到抗腫瘤的作用^[15]。

相關(guān)報(bào)道指出，隨著腫瘤組織的不斷增長(zhǎng)，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)受到不同程度的抑制^[16]，再加上化療藥物的毒副作用，機(jī)體免疫功能不可避免的遭到破壞^[17]。CD3⁺與CD4⁺均能有效促進(jìn)免疫細(xì)胞的生成，CD4⁺/CD8⁺異常降低表示機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制，是反映人體免疫功能的重要指標(biāo)^[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平較治療前均降低，但聯(lián)合組均高于對(duì)比組。說(shuō)明TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗能有效改善LANSCLC患者免疫抑制，考慮與貝伐珠單抗能促進(jìn)血管對(duì)化療藥物的輸送，減少化療藥物從血管中滲透至正常組織對(duì)機(jī)體造成損傷有關(guān)^[19]。本研究結(jié)果還顯示，隨訪期間聯(lián)合組中位PFS、中位OS均長(zhǎng)于對(duì)比組。說(shuō)明TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗能顯著提升LANSCLC患者PFS與OS，究其原因，貝伐珠單抗具有良好抗癌效果的同時(shí)還能減輕化療導(dǎo)致的免疫抑制，提高機(jī)體免疫功能^[20-21]，從而有效延長(zhǎng)LANSCLC患者PFS與OS。另外，本研究還可見(jiàn)治療期間兩組患者均未出現(xiàn)毒副反應(yīng)致死事件，同時(shí)兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著差異，進(jìn)一步說(shuō)明TC方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗安全性良好。

綜上所述，相較于單獨(dú)采用TC方案化療，聯(lián)合使用貝伐珠單抗治療LANSCLC患者能有效提高患者近期效果，減輕免疫抑制，不增加毒副反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存期。

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（收稿日期：2023-04-03） （本文編輯：張爽）

①江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院 江西 萍鄉(xiāng) 337000

通信作者：李娥梅