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    “中藥他汀”探原

    2024-01-09 09:25:35胡欣燕李璐瑒
    藥物與人 2023年6期
    關(guān)鍵詞:洛伐他汀紅曲降脂

    胡欣燕 李璐瑒

    【開欄的話】

    在多數(shù)人的印象中,中藥取之于自然,多為草木礦石,而西藥來自實驗室,需要化學(xué)合成。但你可曾知道:參與藥物化學(xué)合成的,不僅有來自各國的化學(xué)家,還有屬于全人類的大自然—而后者才是最偉大的“化學(xué)家”。

    20世紀(jì)50年代以前,人類用于醫(yī)療保健的藥物很多都來自大自然,因此,中藥和西藥并非沒有交集,一些中藥品種也存在相應(yīng)的西藥制劑,如大家耳熟能詳?shù)狞S連(小檗堿)、麻黃(麻黃堿、偽麻黃堿)、罌粟(罌粟堿、嗎啡),以及一些甘草制劑和銀杏制劑等。筆者在工作中常接觸這類藥物,發(fā)現(xiàn)其雖為中西同源,但功效用法卻不甚相同,而且還有很多關(guān)于藥物研發(fā)和藥學(xué)發(fā)展的故事蘊(yùn)藏其中。所以,為系統(tǒng)梳理這類中西互通互用的藥物品種,同時挖掘相應(yīng)的藥學(xué)故事以豐富讀者的生活,我們特別策劃了“中西互通”專欄,也希望與廣大同仁交流分享。

    日前,國家心血管病專家委員會聯(lián)合多學(xué)科發(fā)布了2023年版的《中國血脂管理指南》(以下簡稱“《指南》”)。與舊版相比,新版《指南》再次明確了血脂檢查的重點人群,并指出當(dāng)生活方式干預(yù)不能達(dá)到降脂目標(biāo)時,應(yīng)考慮加用降脂藥物,其中,他汀類藥物是中國人群降脂治療的常用藥,一度走上“神壇”,而且有越走越高的趨勢……

    認(rèn)真研習(xí)過古書的朋友應(yīng)該知道,對其中的人或事絕不能“高推圣境”,否則很可能失之客觀、流于偏頗—藥物也是。所以,為全面認(rèn)識他汀,我們很有必要重新講一講。話不多說,下面我們就從“中藥他汀”講起。

    一、“中藥他汀”是什么

    他汀類藥物雖屬于西藥,但在沿用上千年的傳統(tǒng)中醫(yī)藥里也可以覓到它的蹤影—這種中藥就是紅曲。紅曲是一種以大米為原料,經(jīng)蒸煮、接種產(chǎn)紅色素和多種生理活性物質(zhì),而后用固體培養(yǎng)而成的發(fā)酵產(chǎn)品,除可作為釀酒發(fā)酵劑,也可用作食品添加劑(如紅曲色素);此外,因能產(chǎn)生多種生理活性物質(zhì),也可用作保健食品原料。

    1979年,被稱為“他汀之父”的日本學(xué)者遠(yuǎn)滕章(Endō Akira)從紅曲發(fā)酵液中分離篩選出了具有調(diào)節(jié)血脂作用的生理活性物質(zhì)莫納可林K(Monaclin K),自此也掀起了對紅曲研究的熱潮。1980年,美國學(xué)者阿爾弗雷德·艾伯茨(Alfred Alberts)從土霉素中發(fā)現(xiàn)了與莫納可林K具有相似結(jié)構(gòu)的物質(zhì),并將其命名為洛伐他?。↙ovastatin)。1987年,洛伐他汀在美國上市,成為首個上市的調(diào)脂藥;接下來陸續(xù)開發(fā)出的辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等,都屬于這一類化合物。

    20世紀(jì)90年代以來,我國以紅曲為主要成分的藥物已陸續(xù)研發(fā)上市,如北大維信的血脂康、成都地奧的地奧心血康和脂必妥等。

    二、“中藥他汀”的應(yīng)用歷史

    中藥制曲技術(shù)在我國開展得非常早,各種曲劑的研究和應(yīng)用資料都很豐富—但是,關(guān)于紅曲發(fā)明和生產(chǎn)的起源至今仍眾說紛紜,漢代起源說、唐代起源說以及唐宋之間起源說等不一而足,難有定論。

    總之,紅曲的生產(chǎn)與應(yīng)用歷史非常悠久,制作大致包括以下方法:

    (1)傳統(tǒng)加工法:對曲霉科真菌紫色紅曲霉的菌絲及孢子進(jìn)行人工培養(yǎng),讓菌絲在粳米內(nèi)部生長,使整個米粒變?yōu)榧t色。

    (2)自然發(fā)酵法:選擇紅色土壤地,挖一深坑,在坑上下周圍鋪以篾席,將粳米倒入其中,上壓以重石,使其發(fā)酵,待米粒外皮變?yōu)樽霞t色、內(nèi)心亦變?yōu)榧t色時取出曬干。

    (3)現(xiàn)代制曲法:將粳米洗凈,濕透,置蒸籠中略蒸,稍熟時倒進(jìn)竹笪上晾涼,撒上紫色紅曲霉菌種,置于30℃的室溫中發(fā)酵,促使紫色紅曲霉菌繁殖,10天后待米粒內(nèi)外均長滿菌絲、變?yōu)榧t色時取出曬干或烘干。

    紅曲古稱丹曲、赤曲,也稱紅曲米,顏色紫紅,能增進(jìn)食欲,促進(jìn)脾胃運化,亦能解生冷物毒,故可作為食品調(diào)味劑和食用天然色素。早在宋朝,民間就已應(yīng)用紅曲制作紅曲鹵、紅糟、紅腐乳(醬豆腐)等;此外,當(dāng)時以福建紅曲釀造的“紅酒”也已聞名全國,其中又以古田紅曲為最,因而紅曲也曾被稱“福曲”,可見福建在紅曲傳承和生產(chǎn)的重要地位。

    藥用方面,紅曲早在元代的《飲膳正要》《本草衍義補(bǔ)遺》等著作中便有記載;遲至明清時期,除了《本草綱目》以外,其他一些著作如《本草經(jīng)疏》《本草求原》《本經(jīng)逢源》《得配本草》《本草備要》及《醫(yī)林纂要》等,都有關(guān)于紅曲藥用的記載和論述。

    三、紅曲與他汀的差別

    紅曲屬于中藥曲劑的一種,中國人最早制曲并非是為了藥用,而是為了釀酒,隨著發(fā)酵制曲技術(shù)的成熟及發(fā)展,酒曲才逐漸作為藥物被用于消食化瘀。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為,經(jīng)過發(fā)酵制成的紅曲味甘,性溫,歸肝、大腸經(jīng),具有活血化瘀、健脾消食的功能,用于產(chǎn)后惡露不凈,瘀滯腹痛,食積飽脹,赤白下痢,外用治跌打損傷。由此可見,紅曲在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下遠(yuǎn)不止他汀類西藥的“降脂”一種功效——雖然他汀類藥物最初是從紅曲中發(fā)現(xiàn)的,但二者是在不同醫(yī)學(xué)理論體系中的應(yīng)用。

    當(dāng)然,我們也大可不必為“他汀類藥物最初沒有由中國人發(fā)現(xiàn)”而遺憾,實際上他汀的發(fā)現(xiàn)是一段很漫長的過程,甚至要追溯到19世紀(jì)中期科學(xué)家對動脈粥樣硬化病變的最初認(rèn)識,并非一蹴而就?!八≈浮边h(yuǎn)滕章從前人的“微生物體內(nèi)某種酶與其抑制劑共存”的理論中受到啟發(fā),繼之產(chǎn)生了這樣的研究設(shè)想:某種菌類可能會產(chǎn)生抑制HMG-CoA 還原酶的代謝產(chǎn)物,因此抑制膽固醇的合成,則這種物質(zhì)將成為一種潛在的藥物,于是從紅曲中發(fā)現(xiàn)了莫納可林K(Monaclin K),遂將自己的名字留在了他汀類藥物研發(fā)史的里程碑上。

    紅曲所產(chǎn)生的降脂物質(zhì),其最初的形態(tài)并不是洛伐他汀,而是酸式結(jié)構(gòu)的洛伐他?。∕evinolinic Acid)及其衍生物,它無需人體內(nèi)的羧基酯酶參與水解,即能直接發(fā)揮降脂作用。Mevinolinic Acid很不穩(wěn)定,在實際生產(chǎn)、提取過程中很容易被氧化,生成相對穩(wěn)定的洛伐他汀,以內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的形態(tài)存在于紅曲米中,所以通常以樣品中洛伐他汀含量的多少來判斷紅曲產(chǎn)品的優(yōu)劣。目前,對于如何提高紅曲洛伐他汀產(chǎn)量的研究,主要集中在紅曲霉發(fā)酵工藝的改進(jìn)和紅曲霉菌種的改良兩個層面。

    近年來,以紅曲為原料制成的產(chǎn)品越來越多,但不同用途紅曲的標(biāo)準(zhǔn)有所不同:普通紅曲和藥用紅曲在發(fā)酵工藝、發(fā)酵用的菌種特性等方面均存在差異,因此制得成品的銷售價格往往相差比較懸殊。比如,藥用紅曲是將曲霉科真菌紫色紅曲霉的特定菌株接種于稻米(去皮種仁)上,經(jīng)人工培養(yǎng)而成,并且要求成品中含洛伐他汀的含量不得少于0.22%。上述提到的血脂康膠囊、脂必妥片以及入中藥煎劑的紅曲飲片等,都要參照藥用紅曲的標(biāo)準(zhǔn)。

    細(xì)細(xì)歸納,來源于祖國醫(yī)學(xué)寶藏的“中藥他汀”既有綜合降脂的作用,也具有有別于化學(xué)制劑的“天然”的特點。有研究顯示,針對患者服用他汀類藥物后產(chǎn)生的肌肉損傷等不良反應(yīng),以紅曲作為治療的食物補(bǔ)充劑時,相關(guān)癥狀可得到顯著減輕。此外,近些年的臨床指南也提到,進(jìn)行降脂治療時,對一些不能耐受他汀類降脂藥的患者,也推薦使用血脂康等紅曲相關(guān)制劑。因此,未合并危險因素的輕度血脂異常者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上,或可以嘗試用“中藥他汀”來預(yù)防保健,但是如果不能達(dá)到降脂目標(biāo)或出現(xiàn)其他危險因素,還是應(yīng)規(guī)律加用西藥降脂藥物,以降低各類心血管疾病的風(fēng)險。

    胡欣燕,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院主管中藥師,執(zhí)業(yè)中藥師。中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥調(diào)劑與合理用藥分會青年委員,中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥炮制分會青年委員,北京中醫(yī)藥學(xué)會第一屆中藥飲片質(zhì)量與追溯專業(yè)委員會青年委員,北京市中醫(yī)管理局第二批中藥骨干人才。曾榮獲首都勞動獎?wù)?、北京市“三八”紅旗獎?wù)?、北京市青年崗位能手、北京市技術(shù)能手、北京市職工高級職業(yè)技術(shù)能手等榮譽(yù)稱號。

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