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    新藥發(fā)布:抗丙型肝炎病毒藥物

    2024-01-09 17:41:47賀飛
    藥物與人 2023年6期
    關(guān)鍵詞:病毒學(xué)丙型肝炎達(dá)拉

    2023年5月17日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示,通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)奧磷布韋片(商品名:圣諾迪)上市。奧磷布韋片為我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥,適應(yīng)證為:與鹽酸達(dá)拉他韋聯(lián)用,治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染,可合并或不合并代償性肝硬化。

    奧磷布韋片的上市為我國(guó)慢性HCV患者的治療提供了新選擇。此前,干擾素聯(lián)合利巴韋林一直是治療慢性HCV感染的傳統(tǒng)治療方案,但療效一般,且不良反應(yīng)較多。近年來(lái),直接抗病毒藥物(DAAs)的出現(xiàn)方使丙型肝炎的治愈成為了可能。與傳統(tǒng)方案相比,DAAs方案治愈率高、副作用小、禁忌少,因此也被稱為“丙肝神藥”—奧磷布韋片即屬此類。

    一、丙型肝炎病毒感染及治療現(xiàn)狀

    丙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱丙型肝炎、丙肝,是由丙型肝炎病毒(HCV)①感染引起的以肝臟炎性病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊?。傳播途徑與HIV、HBV(乙肝病毒)類似,包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播。不同性別、年齡、種族的人群均對(duì)HCV易感,全球流行。WHO曾做過(guò)統(tǒng)計(jì),我國(guó)HCV感染者約1000萬(wàn)例,感染人數(shù)居世界首位。近年來(lái),我國(guó)HCV發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

    HCV主要在肝細(xì)胞中復(fù)制,可誘發(fā)人體免疫反應(yīng),從而使肝細(xì)胞受損并誘發(fā)炎癥。HCV感染初期(急性期)癥狀大多輕微,部分患者無(wú)明顯癥狀,感染后期(60%~80%的急性感染者感染超過(guò)6個(gè)月轉(zhuǎn)為慢性)可能會(huì)導(dǎo)致肝臟慢性炎癥、壞死和纖維化,部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC)。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球每年約有39.9萬(wàn)人因感染HCV死亡(主要由于肝硬化或HCC)。

    根據(jù)HCV基因序列的差異,可分為6個(gè)基因型,不同基因型與病情變化、干擾素等抗病毒治療效果有關(guān)。我國(guó)的主要流行型是1b型和2a型,二者之間存在明顯的地理差異。1991年,干擾素-α被批準(zhǔn)用于HCV治療;1998年,利巴韋林/干擾素-α獲批,用于聯(lián)合治療HCV,但效果一般且副作用大,故臨床上受到很多限制。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)DAAs具有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高、療程短、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn),目前已廣泛用于慢性丙型肝炎的抗病毒治療。

    二、奧磷布韋的藥學(xué)特點(diǎn)及臨床試驗(yàn)結(jié)果

    奧磷布韋片作為國(guó)內(nèi)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非結(jié)構(gòu)蛋白5B(NS5B)抑制劑,屬于泛基因型HCV治療DAAs藥物。奧磷布韋是一種核苷酸前體藥物,需要通過(guò)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸,而后者可與HCV復(fù)制所需的泛基因型NS5B聚合酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,“假扮”天然核苷三磷酸摻入HCV RNA鏈中,形成錯(cuò)誤的RNA模板,導(dǎo)致病毒RNA鏈的延長(zhǎng)提前終止,進(jìn)而終止HCV的復(fù)制。目前,直接針對(duì)丙肝病毒的DAAs類藥物,除了NS5B,主要靶點(diǎn)還有NS3/4A和NS5A②。

    一項(xiàng)單臂、開(kāi)放性、多中心的Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證了奧磷布韋片(聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋片)對(duì)基因1、2、3和6型慢性HCV成人患者的療效和安全性。該研究共納入326例受試者,受試者接受奧磷布韋片(600 mg,每日1次)聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋片(60 mg,每日1次)治療,連續(xù)口服12周。主要有效性終點(diǎn)為SVR12率(治療12周后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,為病毒學(xué)治愈的標(biāo)準(zhǔn)),次要有效性終點(diǎn)包括SVR4率、SVR24率等。

    研究結(jié)果顯示,在治療結(jié)束后(第12周),統(tǒng)計(jì)共有321例受試者獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,SVR12率為98.5%[95%置信區(qū)間(CI)=96.5%-99.5%],療效顯著優(yōu)于歷史對(duì)照88%(P<0.0001)。此外,在獲得SVR12的321例受試者中,除1例受試者在治療結(jié)束第24周失訪外,其余受試者在治療結(jié)束第24周均繼續(xù)獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

    亞組分析結(jié)果顯示,奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋的治療方案在不同基因型的HCV患者中均表現(xiàn)出良好的療效。其中,GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中的SVR12率均達(dá)到了100%;GT-1b、GT-3a、GT-6患者中的SVR12率分別達(dá)到了98.8%、93.8%和95%。值得注意的是,對(duì)于目前最難治的GT-3(特別是GT3b)患者,奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋的SVR12率達(dá)到100%,比現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率更高,具有更優(yōu)秀的治療效果。在安全性方面,研究期間有1例受試者由于不良事件提前退出,未發(fā)生受試者死亡事件。

    三、奧磷布韋等DAAs類藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)

    治療前,首先要對(duì)患者的肝腎功能、疾病情況、病毒基因型、聯(lián)合用藥等進(jìn)行評(píng)估,還要注意對(duì)藥品中任何成分(包括活性成分、色素、乳糖)過(guò)敏的患者禁用。當(dāng)HCV與HBV合并感染時(shí),使用DAAs方案和HCV單一感染時(shí)相同,治療過(guò)程中要注意檢測(cè)HBV的活動(dòng)狀態(tài)。若符合HBV抗病毒治療指征,應(yīng)進(jìn)行HBV抗病毒治療。DAAs(無(wú)利巴韋林)方案用于妊娠和哺乳期婦女的數(shù)據(jù)非常有限,因此妊娠期應(yīng)避免使用,哺乳期婦女則應(yīng)在哺乳期結(jié)束后使用。抗病毒治療終點(diǎn)為治療結(jié)束后12周或24周,標(biāo)準(zhǔn)為:采用敏感檢測(cè)方法檢測(cè)不到血清或血漿中的HCV RNA。

    服用奧磷布韋片時(shí),以下情況需格外注意:①治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能,如出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高,應(yīng)調(diào)整用藥劑量或停藥;②DAAs禁止與強(qiáng)效P-gp誘導(dǎo)劑和強(qiáng)效CYP誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英鈉等)聯(lián)用,否則會(huì)使DAAs血藥濃度顯著降低,可能導(dǎo)致DAAs失效;③DAAs可與多種藥物(如抗心律失常藥、抗酸劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等)引起藥物相互作用,若同時(shí)服用,需進(jìn)行劑量調(diào)整。除此之外,目前國(guó)內(nèi)的DAAs類藥物上市時(shí)間均未滿5年,禁忌證與不良反應(yīng)方面還不夠完善,所以發(fā)現(xiàn)任何可疑不良反應(yīng),都應(yīng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。

    顯而易見(jiàn),慢性丙型肝炎患者的治療已經(jīng)從干擾素時(shí)代進(jìn)入了DAAs時(shí)代。針對(duì)HCV復(fù)制周期中的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)打擊,DAAs實(shí)現(xiàn)了顯著高于傳統(tǒng)干擾素治療方案的治愈率。因此,WHO才會(huì)提出2030年消滅丙肝公共衛(wèi)生威脅的倡議。

    賀飛,腫瘤臨床藥師,副主任藥師,2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。

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