紅曲黃色素的研究進展

1 紅曲黃素簡介

紅曲色素是藥食兩用的中國傳統(tǒng)發(fā)酵產(chǎn)品，是通過紅曲菌的固態(tài)或液態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)的次生代謝產(chǎn)物。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前我國紅曲色素產(chǎn)品的年產(chǎn)量近萬噸，產(chǎn)值約200億，相關(guān)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值近千億[1]。年產(chǎn)過千噸的企業(yè)主要分布在福建、浙江、湖北等地。紅曲色素包括紅曲紅色素、紅曲橙色素和紅曲黃色素等多種色素，在實際生產(chǎn)應用中，以紅曲紅色素為主。由于黃色色素的廣泛應用，后期紅曲黃色素的用量很可能超過紅曲紅色素，紅曲黃色素有較大的發(fā)展?jié)摿?。近年來紅曲黃色素產(chǎn)品的國家標準（GB 1886.66—2015）已經(jīng)出臺，紅曲黃色素的生產(chǎn)正在蓬勃發(fā)展。常見的紅曲黃色素包括紅曲黃素（Akaflavin，AK）和紅曲素（Monascin，MS）。兩者結(jié)構(gòu)極為相似（圖1），都屬于內(nèi)酯環(huán)類嗜氮酮化合物，僅相差一個乙基，它們在國內(nèi)已有近百年的應用歷史。

圖1 紅曲黃色素結(jié)構(gòu)示意圖

紅曲素與紅曲黃素都是脂溶性色素，能溶于乙醇、正己烷、醋酸。在醋酸溶劑中它們的溶解度較大，在正己烷中溶解度較小。紅曲黃色素對加熱或酸堿條件較為穩(wěn)定，但易發(fā)生光化學反應。隨著光照強度的增大和光照時間的延長，紅曲黃色素的穩(wěn)定性逐漸變?nèi)?。其中紫外線對紅曲黃色素的破壞性較大，而長波長的單色光對其影響較小。當溶液中存在金屬離子Ca2+、Mg2+、K+或Na+時，紅曲色素比較穩(wěn)定，而Fe3+和Cu2+明顯影響紅曲色素的呈色[2]。

伴隨著紅曲菌色素合成基因簇敲除子的構(gòu)建及各種中間產(chǎn)物的獲得，紅曲黃色素的生物合成途徑逐漸清晰。①乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A在聚酮合酶（Polyketide Synthase，PKS）的作用下生成己酮生色團。②己酮基團與中鏈脂肪酸發(fā)生酯化反應，生成紅曲橙色素。③紅曲橙色素可以還原成紅曲黃色素。④紅曲橙色素與氨基酸發(fā)生加氨反應得到紅曲紅色素[2]。3種色素結(jié)構(gòu)上都屬于嗜氮酮類化合物，但橙色素具有一定的胚胎毒性和致畸效應[3]；當橙色素與游離氨基、氨基酸等發(fā)生取代反應生成紅色素時，毒性下降[4]。紅曲黃色素總體較為安全，以0.5 mg（kg·bw）-1·d-1的劑量灌胃倉鼠8周，倉鼠肝腎并無顯著病理變化；與莫納可林K相比，紅曲黃色素也不會引起肌酸磷酸激酶活性的顯著提高，不會導致橫紋肌溶解[5]。

2 紅曲黃素的功能

紅曲黃色素具有羰基、醚鍵等官能團和環(huán)己烯、γ-內(nèi)酯環(huán)和共軛雙鍵等結(jié)構(gòu)。這些特殊的結(jié)構(gòu)和官能團使紅曲黃色素具有眾多的生理活性，如抗氧化、降脂降糖、減肥、抗癌和改善老年癡呆等。在適當?shù)膭┝績?nèi)，紅曲黃色素可作為保健食品的功能因子。

2.1 抗氧化作用

一般認為紅曲色素的抗炎抗氧化活性與羥基、側(cè)鏈R基和γ-內(nèi)酯環(huán)等結(jié)構(gòu)相關(guān)。對比紅曲紅色素和紅曲橙色素，紅曲黃色素的抗氧化活性最好。在紅曲黃色素中，紅曲黃素和Monaphilone A的抗氧化活性比紅曲黃素和Monaphilone B高。

紅曲色素的抗氧化效果通過體內(nèi)和體外實驗得到驗證。從功能性紅曲和發(fā)色紅曲中分離提取7種紅曲黃色素，測定其體外和細胞內(nèi)抗氧化活性，結(jié)果表明0.6 mg·mL-1Monaphilone A 的 DPPH 和 O2-自由基清除率分別為75%和80%、細胞內(nèi)抗氧化活性為40%[5]。紅曲色素抗氧化機制主要是包括清除OH-和O2-等自由基、增強抗氧化酶活性、降低活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）含量、抑制脂質(zhì)過氧化及減少丙二醛形成。

2.2 降血脂作用

洛伐他汀是紅曲中提取的降血脂藥物，它的結(jié)構(gòu)與膽固醇生物合成過程中的限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶相似，能競爭性抑制膽固醇合成，從而起到降血脂的作用。紅曲黃色素與洛伐他汀結(jié)構(gòu)相似，這可能是紅曲黃色素具有降脂功能的原因。

目前大量的動物實驗證明紅曲黃色素具有顯著的降低血脂肝脂的功效。用紅曲黃色素（紅曲素、紅曲黃素）和洛伐他汀灌胃高脂飲食誘導的敘利亞肥胖倉鼠，發(fā)現(xiàn)紅曲黃色素具有較好的降血脂功效，其中紅曲黃素灌胃的倉鼠血清中LDL-C、TC、TG含量分別降低了48%、22%和19%，HDL-C含量增加了0.1%；肝臟中TC和TG含量分別降低了34%和20%；排泄物中膽汁酸含量增加了49%[5]。其降脂機理涉及降低血液中脂類物質(zhì)含量、下調(diào)低密度脂蛋白膽固醇水平、上調(diào)高密度脂蛋白膽固醇水平和改善腸道菌群組成等。紅曲黃色素具有治療以動脈粥樣硬化為代表的心血管疾病的潛在功效。

2.3 降血糖作用

據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)合會報道，目前全球已有5.37億人患有糖尿病[5]，能控制血糖的天然產(chǎn)物備受關(guān)注。目前實驗證明紅曲色素在一定程度上具有預防和治療糖尿病的效果。以大米、薯蕷、薏仁進行紅曲霉發(fā)酵產(chǎn)品灌胃鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠8周，發(fā)現(xiàn)與對照組相比血糖含量分別降低了19%、24%、23%。紅曲色素降血糖活性通過以下機制來完成：紅曲黃素能保護胰島β細胞，促進胰島素分泌；紅曲黃素可以改善胰島素抵抗，從而增加靶細胞對胰島素的敏感性，達到降血糖效果。

2.4 抗肥胖作用

紅曲素和紅曲黃素能顯著改善C57BL/6小鼠[6]、SD大鼠[7]以及倉鼠的肥胖癥狀，并且有效緩解肥胖引起的高血脂、高血糖、高血壓及代謝綜合征。正常飲食喂養(yǎng)8周SD大鼠體內(nèi)總脂肪墊約14 g，而高脂飲食大鼠總脂肪墊約26 g，高脂飲食中添加紅曲素和紅曲黃素的大鼠總脂肪墊分別為13 g和14 g[7]。

目前通過細胞實驗和動物實驗，對于紅曲素和紅曲黃素干預肥胖的機理僅有初步認識。作為天然的PPAR-γ和AMPK激活劑[7]，紅曲素和紅曲黃素一方面通過抑制C/EBPβ影響脂肪細胞的分化；另一方面紅曲素和紅曲黃素激活脂肪酶的活性、降低脂蛋白酯酶的活性，從而抑制脂肪合成、加速脂肪的β-氧化[6]。在PPAR-γ、C/EBPs等轉(zhuǎn)錄因子的作用下，白色脂肪細胞通過中間態(tài)米色脂肪細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣炯毎?，而棕色脂肪可通過線粒體中解偶聯(lián)蛋白UCP1消耗ATP產(chǎn)熱。兩方面共同干預肥胖的發(fā)生發(fā)展，并對脂肪肝有一定的保護作用。與此同時，紅曲黃素可以激活PPAR-γ，上調(diào)肥胖小鼠血中脂聯(lián)素水平，影響胰島素分泌，從而降低血糖；紅曲黃素還通過激活Nrf2，提升ABCA1和apo-A1的表達，穩(wěn)定肥胖小鼠血液中HDL水平，從而降低血中總膽固醇含量。現(xiàn)代醫(yī)學認為肥胖是一種慢性低度的“代謝炎癥”，在細胞和小鼠實驗中紅曲素和紅曲黃素均能激活PPAR-γ和Nrf2，有效緩解脂多糖[8]以及卵清蛋白誘導的炎癥反應。

2.5 抗腫瘤作用

有研究表明3種紅曲色素中，紅曲橙色素有較強的抗腫瘤作用，如紅曲玉紅素能誘導腫瘤細胞死亡，效果比紫杉醇好。紅曲紅色素對腫瘤細胞的抑制作用低于紅曲橙色素，而紅曲黃色素只具有較弱的效果。細胞實驗中，紅曲黃色素中紅曲素對HepG2癌細胞與A549癌細胞有細胞毒性，但對正常纖維細胞沒有毒性，紅曲素可能擁有選擇性細胞毒性[5]。

2.6 改善老年癡呆

根據(jù)2021年國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的報告，目前全球有5 500多萬人患有老年癡呆，其中大部分來自中低收入國家，阿爾茨海默病已經(jīng)成為影響社會的健康安全問題[5]。而紅曲色素能夠抑制Aβ在腦中蓄積，具有治療阿爾茨海默病的功效。在鋁誘導的老年癡呆大鼠模型中，以含有7.5 mg·g-1紅曲素和3.5 mg·g-1紅曲黃素的紅曲霉發(fā)酵產(chǎn)品灌胃，大鼠海馬區(qū)Aβ1-42和Tau蛋白磷酸化含量分別降低了20%和18%，具有明顯的改善作用。

紅曲黃素和紅曲素能改善阿茲海默癥，可能是由于紅曲黃色素具有抗氧化、抗炎、降血脂活性，通過抑制神經(jīng)細胞凋亡、氧化應激反應和炎癥反應發(fā)生等3個途徑，降低了Tau磷酸化和Aβ蓄積，起到保護神經(jīng)元的作用，緩解β-淀粉質(zhì)肽引起的氧化應激和炎癥反應的記憶缺失，從而減輕阿茲海默癥。

3 結(jié)語

紅曲色素是中國傳統(tǒng)發(fā)酵產(chǎn)品，根據(jù)其顏色分為紅曲紅色素、紅曲橙色素和紅曲黃色素。相較于紅曲紅色素和紅曲橙色素，紅曲黃色素對pH和熱具有相對穩(wěn)定的理化特性，同時相對安全，具有較大的發(fā)展?jié)摿?。目前研究表明紅曲黃色素具有抗氧化、降脂降糖、減肥、抗癌和改善老年癡呆等生理功能。在合適的劑量內(nèi)，紅曲黃色素可作為保健食品的功能因子。