上皮鈣黏素表達(dá)與年輕女性乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

郭婉瑩,暢昶,劉起鵬,鄧淼

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.乳腺外科;b.病理科,河南 洛陽(yáng) 471003)

女性乳腺癌發(fā)病率升高,2020年全球大約新發(fā)230萬(wàn)病例,占全部新發(fā)癌癥病例的11.7%[1]。第五屆青年女性乳腺癌國(guó)際共識(shí)研討會(huì)專家組將“年輕女性”定義為診斷為乳腺癌時(shí)40歲以下的女性[2],其發(fā)病率約占全部乳腺癌的15%[3-4]?；颊叨嘁蚰贻p而體檢不及時(shí)、腺體致密腫塊不易觸診等因素延誤確診時(shí)間,給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)[5]。上皮鈣黏素是一類鈣離子依賴性上皮黏附因子,其黏附作用可以維持細(xì)胞上皮結(jié)構(gòu)的極性和穩(wěn)定性[6-7]。既往研究表明,上皮鈣黏素表達(dá)減少或者缺失的腫瘤細(xì)胞更容易出現(xiàn)細(xì)胞分離和擴(kuò)散,細(xì)胞增殖和分化失調(diào),從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[8-9]。本研究旨在分析上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達(dá)與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系,為年輕女性乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科2016年1月至2019年9月收治的74例年輕女性乳腺癌患者臨床資料。所有患者術(shù)前均未進(jìn)行任何新輔助治療,術(shù)后根據(jù)臨床病理特征及分子分型接受規(guī)范化的輔助治療,并做好病例統(tǒng)計(jì)及隨訪。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

查詢記錄病理報(bào)告中由本院病理科通過免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)的雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67和上皮鈣黏素表達(dá)情況。部分患者上皮鈣黏素未檢測(cè)的標(biāo)本,石蠟包埋組織塊,4 μm連續(xù)切片,采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)上皮鈣黏素表達(dá),實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒的方法進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判定

免疫組化結(jié)果由兩位獨(dú)立的病理醫(yī)生判定。上皮鈣黏素表達(dá)使用半定量免疫反應(yīng)評(píng)分(semi-quantitative immunoreactivity score,IRS)判定[10]。IRS是染色強(qiáng)度(無染色=0,弱染色=1,中度染色=2,強(qiáng)染色=3)乘以陽(yáng)性細(xì)胞百分比(未染色=0,<10%陽(yáng)性細(xì)胞=1,11%～50%陽(yáng)性細(xì)胞=2,51%～80%陽(yáng)性細(xì)胞=3,>81%陽(yáng)性細(xì)胞=4)的結(jié)果。IRS總分0～12分。本研究中IRS評(píng)分≥4的樣本被判定為上皮鈣黏素高表達(dá),IRS評(píng)分<4的樣本被判定為上皮鈣黏素低表達(dá)。

1.4 隨訪

年輕女性乳腺癌患者隨訪從乳腺癌手術(shù)開始計(jì)算,隨訪截至2022年6月30日。無病生存(disease free survival,DFS)為從手術(shù)至乳腺疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間,總生存(overall survival,OS)為從手術(shù)至死亡或末次隨訪時(shí)間。隨訪方式有門診和電話隨訪。患者病死于其他疾病或隨訪一段時(shí)間后失訪記為截尾或者刪失數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達(dá)情況

在74例年輕女性乳腺癌患者中,上皮鈣黏素高表達(dá)占比56.8%(42/74),低表達(dá)占比43.2%(32/74)。激素受體陽(yáng)性患者占比67.6%(50/74),HER-2陽(yáng)性患者占比32.4%(24/74),三陰型患者占比16.2%(12/74);其中激素受體陽(yáng)性患者上皮鈣黏素高表達(dá)占比68.0%(34/50),HER-2陽(yáng)性患者中上皮鈣黏素高表達(dá)占比54.2%(13/24),三陰型患者中上皮鈣黏素高表達(dá)占比25.0%(3/12)。

2.2 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系

患者上皮鈣黏素表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、TNM分期、組織學(xué)分級(jí)、ER、PR、三陰型與Ki-67表達(dá)有關(guān)(P<0.05),與HER-2表達(dá)無關(guān)(P>0.05)(見表1)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑>2 cm、TNM分期為Ⅲ期、組織學(xué)分級(jí)高、ER陰性、PR陰性、三陰型和Ki-67>20%的年輕女性乳腺癌患者更易出現(xiàn)上皮鈣黏素表達(dá)缺失。

表1 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系[n(%)]

2.3 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達(dá)與與預(yù)后的關(guān)系

隨訪截至2022年6月30日,隨訪時(shí)間50(11～76)個(gè)月,74例患者中有4例失訪,將剩余的70例進(jìn)行生存分析,DFS為11.0～76.0個(gè)月,中位DFS為49.5個(gè)月,DFS率為85.7%;OS為12～76個(gè)月,中位OS為51個(gè)月,OS率為92.9%。Kaplan-Meier法顯示,上皮鈣黏素低表達(dá)患者的DFS率(73.3%)和OS率(86.7%)均低于高表達(dá)患者( 95.0%,97.5%)(χ2=7.607,3.692;P=0.006,0.055)。見圖1、2。

圖1 上皮鈣黏素表達(dá)對(duì)年輕女性乳腺癌患者無病生存率的影響

圖2 上皮鈣黏素表達(dá)對(duì)年輕女性乳腺癌患者總生存率的影響

2.4 影響年輕女性乳腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素Cox回歸分析

Cox回歸單因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、TNM分期和上皮鈣黏素表達(dá)是影響年輕女性乳腺癌患者DFS率的因素(P<0.05)。將以上4個(gè)指標(biāo)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示TNM分期是影響年輕女性乳腺癌患者DFS率和OS率的因素(P<0.05)(見表2、3)。

表2 年輕女性乳腺癌患者無病生存率的危險(xiǎn)因素Cox回歸分析

表3 年輕女性乳腺癌患者總生存率的危險(xiǎn)因素Cox回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示上皮鈣黏素在乳腺癌總體及亞組分子分型的表達(dá)率基本接近既往研究結(jié)果[11-12]。既往研究表明,HER-2陽(yáng)性乳腺癌占乳腺癌類型的20%～30%[13],本研究中年輕女性乳腺癌患者HER-2陽(yáng)性患者比率為32.4%,說明年輕女性乳腺癌患者更容易出現(xiàn)HER-2過表達(dá)類型。

本研究中結(jié)果顯示上皮鈣黏素低表達(dá)多見于腋窩出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑>2 cm、TNM分期為Ⅲ期、組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)、ER陰性、PR陰性、三陰型和Ki-67>20%的年輕女性乳腺癌患者,這與既往研究結(jié)果[14-15]一致。這可能與上皮鈣黏素低表達(dá)或缺失后,細(xì)胞之間的黏附能力下降,細(xì)胞的穩(wěn)定性及完整性受到破壞,使腫瘤細(xì)胞獲得較強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[6,8],這些臨床病理特征可能是年輕女性乳腺癌患者預(yù)后不良的因素。

本研究結(jié)果顯示,上皮鈣黏素低表達(dá)者DFS率和OS率均低于高表達(dá)者,有研究顯示上皮鈣黏素低表達(dá)的乳腺癌患者的DFS和OS短,同時(shí)證實(shí)上皮鈣黏素低表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和PR有關(guān)[16]。有研究證實(shí)上皮鈣黏素高表達(dá)可提高浸潤(rùn)性小葉乳腺癌患者的OS和無復(fù)發(fā)生存[17]。關(guān)于上皮鈣黏素在其他類型腫瘤中的表達(dá)研究很多,如有meta分析顯示上皮鈣黏素低表達(dá)與結(jié)直腸癌較差的臨床病理特征相關(guān)[18],Dumitru等[19]認(rèn)為上皮鈣黏素表達(dá)缺失與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌不良預(yù)后相關(guān),Wang等[20]研究表明上皮鈣黏素低表達(dá)與胃腺癌不良預(yù)后相關(guān),Burandt等[21]研究結(jié)果顯示上皮鈣黏素低表達(dá)或者缺失會(huì)導(dǎo)致這些上皮癌性細(xì)胞惡性分化和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示TNM分期是影響年輕女性乳腺癌患者無病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、TNM分期與無病生存率相關(guān),分析原因,本研究中年輕女性乳腺癌患者激素受體陽(yáng)性患者比率為67.6%,HER-2陽(yáng)性患者比例為32.4%,近年來激素受體陽(yáng)性內(nèi)分泌治療和HER-2靶向治療的不斷進(jìn)步和提高,使該部分患者治療持續(xù)獲益,治療效果良好,從而出現(xiàn)預(yù)后差異。

4 結(jié)論

上皮鈣黏素低表達(dá)年輕乳腺癌女性的預(yù)后更差,上皮鈣黏素可能成為年輕女性乳腺癌患者的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后的靶點(diǎn)。