抗凝藥物審方規(guī)則專(zhuān)家共識(shí)Δ

重慶市醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，服用抗凝藥物進(jìn)行血栓性疾病預(yù)防和治療的患者比例也在不斷增加[1-2]?？鼓幬锿ㄟ^(guò)阻止血液凝固來(lái)防止血栓形成，臨床主要用于防治血栓栓塞相關(guān)疾病，如心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）、急性心肌梗死、人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等?？鼓幬锇醋饔脵C(jī)制可分為：（1）維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA），如華法林；（2）間接凝血酶抑制劑，如普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺達(dá)肝癸鈉等；（3）直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群酯、比伐蘆定、阿加曲班等；（4）直接凝血因子Ⅹa 抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等。上述藥物目前被廣泛應(yīng)用于臨床，涉及心血管、呼吸、腫瘤、婦產(chǎn)、免疫等多個(gè)學(xué)科疾病的治療。

近年來(lái)，隨著抗凝藥物種類(lèi)的不斷增多、臨床應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大以及使用量的不斷增加，臨床超說(shuō)明書(shū)用藥的情況越來(lái)越多，大大增加了患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)血栓性疾病預(yù)防及治療指南發(fā)布，一定程度上規(guī)范了抗凝藥物的臨床使用，為臨床合理用藥提供了重要參考。但在醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方（醫(yī)囑）審核工作中，仍存在審方人員專(zhuān)業(yè)知識(shí)欠缺、審方規(guī)則不統(tǒng)一等問(wèn)題。基于此，2022年5月，重慶市醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)起了“抗凝藥物審方規(guī)則制定項(xiàng)目”，由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床專(zhuān)家、藥學(xué)專(zhuān)家和循證專(zhuān)家等，針對(duì)抗凝藥物的適應(yīng)證、用法用量、特殊人群用藥及藥物相互作用等重點(diǎn)審核內(nèi)容進(jìn)行了研討，最終形成本共識(shí)。本共識(shí)包括兩部分內(nèi)容：（1）基于藥品說(shuō)明書(shū)建立的UFH、LMWH（依諾肝素鈉、那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉）、磺達(dá)肝癸鈉、比伐蘆定、阿加曲班、華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等抗凝藥物的基礎(chǔ)審方規(guī)則，以及超出基礎(chǔ)審方規(guī)則的警示級(jí)別及對(duì)應(yīng)干預(yù)措施；（2）針對(duì)基礎(chǔ)審方規(guī)則未涵蓋的部分臨床應(yīng)用情況，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)形成的審方推薦意見(jiàn)（共17條）。本共識(shí)在綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、最新研究成果、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等基礎(chǔ)上，首次從醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方（醫(yī)囑）審核工作的角度出發(fā)，全面總結(jié)了各種常見(jiàn)抗凝藥物在適應(yīng)證、用法用量、特殊人群、特殊病理狀態(tài)等多個(gè)層面的審方推薦意見(jiàn)，以期使醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗凝藥物處方的人工和/或信息化審核更具可操作性。這對(duì)提高抗凝藥物處方的審核效率、保障患者用藥的安全性和有效性具有重要意義。

1 抗凝藥物基礎(chǔ)審方規(guī)則、超出審方規(guī)則的警示級(jí)別及干預(yù)措施

本部分具體內(nèi)容包括基礎(chǔ)審方規(guī)則、超出審方規(guī)則的警示級(jí)別及干預(yù)措施3個(gè)部分。建立基礎(chǔ)審方規(guī)則的抗凝藥物包括UFH、LMWH（依諾肝素鈉、那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉）、磺達(dá)肝癸鈉、比伐蘆定、阿加曲班、華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班，審方規(guī)則內(nèi)容包括適應(yīng)證、用法用量、特殊人群及特殊病理狀態(tài)用藥、禁忌、藥物相互作用等。對(duì)于超出抗凝藥物基礎(chǔ)審方規(guī)則的臨床應(yīng)用情況，本共識(shí)約定了4個(gè)警示級(jí)別，級(jí)別從高到低分別為禁用、不推薦、慎用、關(guān)注，并針對(duì)這4種不同警示級(jí)別的處方（醫(yī)囑）推薦了不同的干預(yù)措施（表1）。各抗凝藥物的基礎(chǔ)審方規(guī)則和超出審方規(guī)則的警示級(jí)別詳見(jiàn)表2～表13。

表1 超出基礎(chǔ)審方規(guī)則的警示級(jí)別及相應(yīng)的干預(yù)措施

表2 肝素鈉注射液的審方規(guī)則

表4 那屈肝素鈣注射液的審方規(guī)則

表5 達(dá)肝素鈉注射液的審方規(guī)則

表6 磺達(dá)肝癸鈉注射液的審方規(guī)則

表7 注射用比伐蘆定的審方規(guī)則

表9 華法林鈉片的審方規(guī)則

表10 達(dá)比加群酯膠囊的審方規(guī)則

表11 利伐沙班片的審方規(guī)則

表12 阿哌沙班片的審方規(guī)則

表13 艾多沙班片的審方規(guī)則

2 抗凝藥物審方推薦意見(jiàn)

在共識(shí)制定過(guò)程中，針對(duì)上文基礎(chǔ)審方規(guī)則未涵蓋的抗凝藥物臨床應(yīng)用情形，項(xiàng)目組在參考已有指南及專(zhuān)家共識(shí)的基礎(chǔ)上，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通過(guò)召開(kāi)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)、問(wèn)題研討會(huì)及專(zhuān)家研討會(huì)等會(huì)議，并通過(guò)電話(huà)、微信問(wèn)卷星等在線(xiàn)調(diào)查方式，向北京、上海、江蘇等8個(gè)省份的18 家綜合三級(jí)甲等醫(yī)院和4 家專(zhuān)科三級(jí)甲等醫(yī)院的42名臨床專(zhuān)家、藥學(xué)專(zhuān)家和循證專(zhuān)家進(jìn)行了兩輪函詢(xún)和意見(jiàn)修改，最終形成了針對(duì)17種抗凝藥物臨床應(yīng)用情形的審方推薦意見(jiàn)。推薦意見(jiàn)的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用GRADE（grading of recommendations assessment，development and evaluation）法，其中證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)，分別用A、B、C、D表示（表14）；推薦強(qiáng)度根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡、患者價(jià)值觀(guān)和意愿，以及資源消耗等因素綜合確定，分為強(qiáng)推薦、弱推薦2 個(gè)級(jí)別，分別用1、2 表示。17 條審方推薦意見(jiàn)詳見(jiàn)表15，部分特殊人群用藥詳見(jiàn)表16～表19。

表14 推薦意見(jiàn)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表15 抗凝藥物在部分臨床應(yīng)用情形中的審方推薦意見(jiàn)

表16 特殊人群抗凝藥物選擇

表17 肝功能異?；颊呖诜鼓幬锏膭┝空{(diào)整

表18 腎功能異?；颊呶改c外抗凝藥物的劑量調(diào)整

表19 腎功能異常患者口服抗凝藥物的劑量調(diào)整a

3 結(jié)語(yǔ)

本共識(shí)從醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗凝藥物處方（醫(yī)囑）審核角度出發(fā)，總結(jié)了常用抗凝藥物在基于藥品說(shuō)明書(shū)及超說(shuō)明書(shū)使用等多個(gè)層面上的審方推薦意見(jiàn)，希望能為醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展抗凝藥物的審方規(guī)則設(shè)置以及后續(xù)持續(xù)開(kāi)展其他藥物的審方規(guī)則建設(shè)提供有價(jià)值的參考。然而，本共識(shí)仍存在部分不足：本共識(shí)的形成是基于現(xiàn)有的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，可能存在一定局限性，隨著臨床研究的進(jìn)展，內(nèi)容可能需要進(jìn)一步更新和調(diào)整；此外，臨床情況千差萬(wàn)別，本共識(shí)未涵蓋所有相關(guān)的臨床情況。因此，在應(yīng)用本共識(shí)時(shí)，審方人員仍需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估，結(jié)合自身的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷和應(yīng)用。

參考藥品說(shuō)明書(shū)版本

肝素鈉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司），修改日期：2020年12月1日

依諾肝素鈉注射液（商品名：克賽），修改日期：2020年11月5日

那屈肝素鈣注射液（商品名：速碧林），修改日期：2021年1月28日

達(dá)肝素鈉注射液（商品名：法安明），修改日期：2023年6月17日

磺達(dá)肝癸鈉注射液（商品名：安卓），修改日期：2021年1月28日

注射用比伐蘆定（商品名：泰加寧），修改日期：2018年8月7日

阿加曲班注射液（商品名：諾保思泰），修改日期：2020年3月5日

華法林鈉片（商品名：齊普華），修改日期：2021年12月23日

達(dá)比加群酯膠囊（商品名：泰畢全），修改日期：2021年11月24日

利伐沙班片（商品名：拜瑞妥），修改日期為2021年3月25日

阿哌沙班片（商品名：艾樂(lè)妥），修改日期：2022年10月14日

甲苯磺酸艾多沙班片（商品名：里先安），修改日期：2022年8月26日

共識(shí)專(zhuān)家組（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）

邊 原（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院）

陳 虹（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

陳萬(wàn)一（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

都麗萍（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）

方 偉（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院）

顧智淳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）

賈運(yùn)濤（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）

李 娟（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）

李 琴（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院）

凌智瑜（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

劉 耀（中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心）

錢(qián) 妍（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

邱 峰（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

沈正澤（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院）

孫建明（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

陶劍虹（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院）

枉 前（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

夏培元（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

徐 航（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）

易 群（四川省腫瘤醫(yī)院）

殷躍輝（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

張 進(jìn)（云南省第一人民醫(yī)院）

張進(jìn)華（福建省婦幼保健院）

張伶俐（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

趙 莉（中日友好醫(yī)院）

張 喆（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院）

趙春景（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

共識(shí)編寫(xiě)組（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）

杜青青（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

馮世梅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院）

李欣宇（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

廖 林（重慶市人民醫(yī)院）

馬云琪（重慶大學(xué)附屬沙坪壩醫(yī)院）

邱 莎（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

唐宗偉（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

王 娜（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

徐才兵（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院）

楊 雪（中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心）

易秋莎（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

詹世鵬（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

鄭 丹（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院）

周 波（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）

鄒 朗（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院）