英夫利西單抗用于克羅恩病患者的治療藥物監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展Δ

朱扣柱 ，王 燕 ，繆麗燕 （1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 15006；.江南大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無錫 1403；3.蘇州大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 蘇州 1513）

克羅恩?。–rohn disease，CD）是一組病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，屬于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD）的主要類型之一。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑可通過阻斷TNF-α與TNF受體的相互作用，誘導(dǎo)表達(dá)TNF-α的免疫細(xì)胞凋亡，最終抑制TNF-α 介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療CD的目的[1]。

英夫利西單抗（infliximab，IFX）是目前臨床廣泛用于治療CD 的TNF-α 抑制劑，先后被我國(guó)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)用于成人CD 患者的誘導(dǎo)/持續(xù)緩解治療和瘺管性CD、兒童CD的治療。雖然IFX極大地改善了患者的治療結(jié)局，但在治療過程中仍存在常規(guī)劑量下血藥濃度不足，導(dǎo)致療效欠佳的問題。治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）可通過測(cè)定患者體內(nèi)IFX的血藥濃度和（或）抗IFX抗體（antibodies to infliximab，ATI）水平，評(píng)估相關(guān)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)，從而指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥和分析導(dǎo)致治療失敗的原因。本文綜述了IFX 的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、暴露-效應(yīng)關(guān)系、藥動(dòng)學(xué)差異的影響因素、TDM方法等內(nèi)容，以期為CD患者個(gè)體化給藥方案的制定提供參考。

1 IFX的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

IFX 為人鼠嵌合的免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單抗，經(jīng)靜脈輸注給藥，有較高的峰濃度和較低的谷濃度，具有分子量大（149.1 kDa）和親水性強(qiáng)的特點(diǎn)，因此該藥主要在血液循環(huán)中分布，分布容積為3～6 L，半衰期為7～12 d[2]。

進(jìn)入人體后，IFX不通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，也不經(jīng)腎排泄，其消除途徑主要包括以下3 種：（1）IFX與靶標(biāo)TNF-α結(jié)合形成的復(fù)合物經(jīng)免疫系統(tǒng)消除；（2）人體產(chǎn)生的ATI與IFX形成免疫復(fù)合物，通過細(xì)胞內(nèi)吞作用在胞內(nèi)降解，從而參與IFX的消除；（3）內(nèi)吞后的分解代謝（非特異性），即IFX與新生兒Fc受體（the neonatal Fc receptor，F(xiàn)cRn）結(jié)合后，內(nèi)吞進(jìn)入胞內(nèi)再重新釋放回血液，而未與FcRn 結(jié)合的IFX 則進(jìn)入胞內(nèi)，被溶酶體分解代謝[3]。

2 IFX的暴露-效應(yīng)關(guān)系

適合使用TDM的藥物一般具有明確的暴露-效應(yīng)關(guān)系。IFX 用于CD 治療的用法用量為第0、2、6 周靜脈輸注5 mg/kg的IFX作為誘導(dǎo)緩解，然后每隔8周各給予1次相同劑量作為維持緩解，治療期間可調(diào)整使用間隔和劑量。隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，IFX在CD 的治療過程中存在明顯的暴露-效應(yīng)關(guān)系。本文將從IFX 治療CD 的誘導(dǎo)期和維持期兩個(gè)階段來揭示IFX的暴露-效應(yīng)關(guān)系。

2.1 誘導(dǎo)期

多項(xiàng)研究表明，臨床緩解、瘺管應(yīng)答、內(nèi)鏡緩解等療效指標(biāo)與誘導(dǎo)期IFX的血藥濃度有關(guān)：美國(guó)一項(xiàng)納入72例22歲以下CD患者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，患者第2、6 周IFX 的血藥濃度分別不低于26.7、15.9 μg/mL，可用于預(yù)測(cè)第14 周的臨床應(yīng)答[4]。Gonczi 等[5]在納入184 例CD 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，患者第2、6 周IFX的血藥濃度分別不低于20.4、16.9 μg/mL，能分別用于預(yù)測(cè)第14 周的臨床緩解和臨床應(yīng)答。Davidov等[6]研究顯示，瘺管性CD患者第2、6周IFX的血藥濃度分別不低于9.5、7.25 μg/mL，可用于預(yù)測(cè)第14 周的瘺管應(yīng)答。來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的事后分析表明，患者第2、6 周IFX的血藥濃度分別不低于23.1、10 μg/mL，可預(yù)測(cè)第12 周的內(nèi)鏡緩解[7]。上述結(jié)果提示，對(duì)處于誘導(dǎo)期的CD患者進(jìn)行TDM 能有助于臨床結(jié)局的改善。此外有研究指出，對(duì)誘導(dǎo)期CD 患者進(jìn)行TDM，在藥動(dòng)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上也有益處[8]。但一項(xiàng)多中心開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果卻顯示，在CD誘導(dǎo)期對(duì)IFX進(jìn)行TDM并未改善患者的臨床緩解[9]。該研究共納入57 例CD 患者，隨機(jī)分為TDM組（29例）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（28例），若TDM組患者第2周的IFX血藥濃度＜20 μg/mL或第6周的IFX血藥濃度＜15 μg/mL或第14周的IFX血藥濃度＜3 μg/mL，則可縮短給藥間隔2周，但兩組患者在第30周時(shí)的臨床緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TDM 組和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者第2、6、14 周IFX 的血藥濃度沒有差異可能是造成療效沒有差異的原因。

目前還沒有指南推薦IFX在CD誘導(dǎo)期的有效濃度范圍。2021年，來自美國(guó)、加拿大和新西蘭等國(guó)的10名IBD領(lǐng)域的專家建議，CD患者第2、6周的IFX血藥濃度應(yīng)分別不低于20～25、15～20 μg/mL[10]。

2.2 維持期

ACCENT Ⅰ試驗(yàn)的事后分析表明，若患者第14 周的IFX 血藥濃度≥3.5 μg/mL，可預(yù)測(cè)其第54 周持續(xù)應(yīng)答[11]。Papamichael 等[12]在多中心橫斷面研究中納入了110 例CD 患者，結(jié)果顯示，其維持期IFX 血藥濃度分別大于2.2、9.7、9.8 μg/mL，能分別預(yù)測(cè)生物學(xué)緩解、內(nèi)鏡緩解和組織緩解。Yarur等[13]在納入117例瘺管性CD患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，黏膜愈合率、瘺管愈合率和瘺管應(yīng)答率隨維持期患者IFX 血藥濃度（四分位數(shù)）升高而升高。TAXIT研究表明，對(duì)于IFX血藥濃度＜3 μg/mL的CD 患者，經(jīng)強(qiáng)化治療后其IFX 血藥濃度維持在3～7 μg/mL，其臨床緩解率由65%提高到88%；而對(duì)于IFX血藥濃度＞7 μg/mL的CD患者，經(jīng)降低劑量后其IFX血藥濃度亦維持在3～7 μg/mL，但其臨床緩解率并沒有降低[14]。2017年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和澳大利亞炎癥性腸病工作組分別建議，IBD 維持期患者的IFX 谷濃度應(yīng)維持在5 μg/mL 以上[15]和3～8 μg/mL[16]。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組基于TAXIT研究，推薦3～7 μg/mL作為IBD患者維持期IFX的有效濃度[17]。

綜上所述，IFX 在CD 誘導(dǎo)期和維持期均具有明顯的暴露-效應(yīng)關(guān)系，目前已有指南對(duì)于IFX在CD維持期進(jìn)行TDM 的推薦，但誘導(dǎo)期IFX 體內(nèi)暴露與療效的關(guān)系尚缺乏深入研究。

3 IFX藥動(dòng)學(xué)差異的影響因素

按照標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，CD 患者體內(nèi)的IFX 血藥濃度個(gè)體差異明顯，臨床實(shí)踐顯示，76.1%的成人CD 患者IFX 穩(wěn)態(tài)谷濃度＜3 μg/mL，過低的血藥濃度可能導(dǎo)致治療失敗[18]?？梢?，探討IFX 藥動(dòng)學(xué)差異的影響因素將有助于實(shí)現(xiàn)IFX的個(gè)體化給藥。

3.1 疾病活動(dòng)度

一項(xiàng)納入116例CD患者的臨床研究結(jié)果表明，IFX清除率隨CD活動(dòng)指數(shù)和糞便鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)水平升高而增加，與疾病活動(dòng)度有關(guān)的Harvey-Bradshaw 指數(shù)影響了IFX 的中央室分布容積[19]。疾病活動(dòng)度越高，IFX 清除越快，其可能有兩種原因：（1）炎癥程度重則TNF-α水平高，IFX 與大量TNF-α 結(jié)合后IFX 濃度降低而導(dǎo)致清除率加快；（2）IFX 在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中經(jīng)蛋白水解消除，炎癥程度加重導(dǎo)致巨噬細(xì)胞蛋白水解活性增強(qiáng)，使得IFX消除加快[20]。

3.2 人口學(xué)特征

研究指出，CD好發(fā)于男性，女性患者的IFX清除率卻高于男性患者[21]，且成人患者的IFX 清除率隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低[22]，但不同年齡段兒童的IFX 消除率差異尚無定論。一項(xiàng)納入141例兒童IBD患者的研究結(jié)果表明，處在生長(zhǎng)和發(fā)育階段兒童（0～20 歲）的IFX 體重歸一化清除率與年齡無關(guān)[23]。數(shù)個(gè)群體藥動(dòng)學(xué)模型證實(shí)，患者體重越大，其IFX清除率越低[24-25]。

3.3 病理生理狀態(tài)

影響IFX清除的病理生理狀態(tài)主要為白蛋白水平。2009年，有學(xué)者在中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者中首次發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平與IFX 清除率呈負(fù)相關(guān)[26]。2011年，F(xiàn)asanmade等[24]在CD患者中也發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果。目前，白蛋白水平與IFX 清除率的相關(guān)性已被群體藥動(dòng)學(xué)模型證實(shí)[25]，但尚未明確白蛋白水平影響IFX 消除的具體機(jī)制。有學(xué)者推測(cè)，白蛋白影響IFX消除的可能原因是白蛋白和IFX都能結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的FcRn，白蛋白水平低下時(shí)，白蛋白與FcRn 結(jié)合能力增強(qiáng)，從而導(dǎo)致IFX在胞內(nèi)降解增多[20]。

3.4 ATI

一項(xiàng)納入14 651 例使用TNF-α 抑制劑的自身免疫性疾病患者的薈萃分析結(jié)果顯示，使用IFX形成抗藥抗體的比例明顯高于人源化TNF-α 抑制劑[27]。ATI 與IFX結(jié)合可形成2種不同的免疫復(fù)合物，其中較大的免疫復(fù)合物在脾臟中被單核吞噬系統(tǒng)消除[28]。ATI對(duì)IFX清除率的影響首次被學(xué)者Ternant等[29]報(bào)道：研究者在一項(xiàng)納入33 例IBD 患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，ATI 陽性患者的IFX清除率是ATI陰性患者的2.7倍。ATI濃度與IFX血藥濃度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[30]，其能較ATI 陽性和ATI 陰性這一分類協(xié)變量更好地預(yù)測(cè)患者的IFX 清除率[31]。Bauman等[32]將ATI 濃度分為0 級(jí)（＜22 ng/mL）、1 級(jí)（22～200 ng/mL）、2 級(jí)（200～100 ng/mL）和3 級(jí)（＞1 000 ng/mL）共4 個(gè)等級(jí)，并發(fā)現(xiàn)IFX 清除率隨著ATI 等級(jí)的升高而增加。

3.5 遺傳因素

在巨噬細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、B細(xì)胞、T 細(xì)胞和血小板上表達(dá)的Fcγ 受體（receptor of Fc portion of IgG，F(xiàn)cγR）分為FcγRⅠ（CD64）、FcγRⅡ和FcγRⅢ。IFX與FcγR結(jié)合后能夠激活免疫細(xì)胞的內(nèi)吞和水解作用，從而介導(dǎo)IFX消除[33]。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞CD64 活性比值增加超過12.2，可導(dǎo)致IFX 清除率增加約18%[34]；血小板FcγRⅡa基因多態(tài)性可影響IFX 的半衰期[35]；編碼FcγRⅢa 的FCGR3A基因多態(tài)性可影響IFX 的清除率，與FF 型或VF 型攜帶者相比，VV 型攜帶者的IFX 清除率升高16%[36]。IFX 和另一種與Fcγ 起相反作用的FcRn 結(jié)合后能夠避免被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解[3]。編碼FcRn的FCGRT基因的啟動(dòng)子存在串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeats region，VNTR），其中VNTR3/VNTR3 的FcRn mRNA 表達(dá)量是VNTR3/VNTR2 的1.6 倍[37]，與VNTR3/VNTR3 相比，VNTR3/VNTR2患者的IFX藥-時(shí)曲線下面積下降16%[38]。

4 IFX的TDM方法

酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）已經(jīng)成為抗體類藥物免疫分析領(lǐng)域最通用的分析方法。除ELISA 方法外，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法也可用于檢測(cè)生物基質(zhì)中IFX的濃度[39]。由于檢測(cè)方法的不同所測(cè)IFX濃度可能存在差異，如ELISA法所測(cè)IFX 濃度高于熒光免疫層析法所測(cè)結(jié)果[40]。因此，建議同一患者測(cè)定IFX 濃度時(shí)使用同一種檢測(cè)方法。特別需要注意的是ELISA 涉及的關(guān)鍵特異性結(jié)合試劑存在交叉反應(yīng)的可能，如在Lisa-Tracker 試劑盒中可能因交叉反應(yīng)而導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)假陽性[41]。

ATI 的檢測(cè)方法主要采用ELISA 和放射免疫分析，少部分采用均相遷移率變動(dòng)分析和電化學(xué)發(fā)光法[42]。目前沒有統(tǒng)一的方法檢測(cè)ATI。在體內(nèi)，ATI 以游離和（或）結(jié)合IFX 的免疫復(fù)合物兩種形式存在。藥物敏感的ATI 檢測(cè)方法僅能在IFX 低濃度時(shí)才能檢出ATI，而藥物耐受的ATI 檢測(cè)方法在IFX 高濃度時(shí)仍能檢出ATI。目前用于ATI檢測(cè)的商用ELISA試劑盒均采用藥物敏感方法[43]，容易低估ATI的陽性率。

5 結(jié)語

IFX 體內(nèi)藥物濃度與療效存在明顯的相關(guān)性，建議CD維持期患者通過TDM將IFX谷濃度保持在3 μg/mL以上，而CD誘導(dǎo)期的有效濃度范圍尚缺乏指南/共識(shí)推薦。疾病活動(dòng)度、白蛋白和ATI 等因素能影響IFX 體內(nèi)暴露。對(duì)于疾病程度重、白蛋白水平低下、形成ATI等患者應(yīng)考慮增加IFX 劑量或縮短給藥間隔，以提高IFX 的療效。建議同一患者采用同一種檢測(cè)方法進(jìn)行IFX 的TDM，以避免方法差異所造成的誤差。雖然，目前有多種ATI 檢測(cè)方法，但藥物敏感的ATI 檢測(cè)方法容易低估ATI陽性率。因此，需要綜合考慮CD患者的IFX血藥濃度、ATI水平和病情，然后制定合理的治療方案。