聚β-羥基丁酸酯的生物學(xué)功能及其對水生動物健康影響的研究進展

摘" 要：聚β-羥基丁酸酯（PHB）是短鏈脂肪酸β-羥基丁酸的聚合體，廣泛存在于微生物細胞中，是營養(yǎng)及能量儲存物質(zhì)，參與細胞代謝的天然產(chǎn)物。研究表明，飼料中添加PHB對水生動物生長性能、消化功能、抗氧化能力、免疫功能及腸道菌群等方面均有一定的影響。文章在查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻報道的基礎(chǔ)上，概述了PHB的生物學(xué)功能及其對水生動物健康的影響，可為新型免疫增強劑的開發(fā)及PHB在水生動物飼料中的廣泛應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：聚β-羥基丁酸酯；水生動物；生長性能；消化功能；抗氧化能力；免疫功能；腸道菌群

doi：10.16446/j.fsti.20230500208

收稿日期：2023-05-08

作者簡介：李良（1995—），男，博士，研究方向為水生動物營養(yǎng)與飼料。E-mail：liliang5219@163.com

通信作者：吳莉芳（1970—），女，教授，研究方向為水生動物營養(yǎng)與飼料。E-mail：wulifang8318@163.com

項目資助：吉林省科技發(fā)展計劃項目（20230508008RC）。

聚β-羥基丁酸酯（poly-β-hydroxybutyrate，PHB）是一種聚酯類化合物，廣泛存在于微生物細胞中［1］。當環(huán)境中碳、氮比例失衡時，細菌胞內(nèi)可大量積累PHB作為碳源和能量［2-3］。PHB具有生物可降解性、生物相容性、熱塑性和疏水性等優(yōu)良特性，在動物體內(nèi)和自然環(huán)境中最終可被降解為CO2和H2O等無污染產(chǎn)物，不會對動物機體和環(huán)境造成不良影響［4］，因而被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、工業(yè)和醫(yī)藥等領(lǐng)域［5］。PHB進入動物腸道內(nèi)會被降解為β-羥基丁酸（β-HB），進而被腸道微生物和腸道上皮細胞吸收利用［6］。研究表明，β-HB作為短鏈脂肪酸，可以營造腸道酸性環(huán)境，促進有益菌生長和腸道上皮細胞增殖［7］，但由于其具有揮發(fā)性和強酸性，并不適合作為水產(chǎn)飼料添加劑使用。而PHB是一種脂溶性顆粒，具有疏水性，且在高溫下穩(wěn)定，適用于飼料加工和水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境［8］。關(guān)于PHB對水生動物的影響，國內(nèi)外學(xué)者已做了一些相關(guān)研究，研究對象集中在梭魚（Liza haematocheila）（PHB添加量為0%～8%）［9-10］、異育銀鯽（Carassius auratus gibelio）（PHB添加量為4%）［11］、中國明對蝦（Fenneropenaeus chinensis）（PHB添加量為0%～5%）［12］、中華絨螯蟹（Eriocheir sinensis）（PHB添加量為0%～5%）［13］、凡納濱對蝦（Litopenaeus vannamei）（PHB添加量為0%～5%）［14］、羅氏沼蝦（Macrobrachium rosenbergii）［15］、虹鱒（Oncorhynchus mykiss）（PHB添加量為0%～2%）［16］、歐洲鱸魚（Dicentrarchus labrax）［17］和西伯利亞鱘（Acipenser baerii）［18］等，研究內(nèi)容主要包括生長性能、消化功能、抗氧化能力、免疫功能及腸道菌群等方面。

本文概述了PHB的理化性質(zhì)、來源、生物學(xué)功能及其對水生動物生長性能、消化功能、免疫功能、抗氧化能力和腸道菌群的影響，以期為新型免疫增強劑的開發(fā)和PHB在水生動物飼料中的廣泛應(yīng)用提供參考。

1" PHB的理化性質(zhì)和來源

1.1" PHB的理化性質(zhì)

PHB是一種線性高分子聚合物，相對分子質(zhì)量為1×104～3×106，呈α螺旋結(jié)構(gòu)，熔點為173～180 ℃，結(jié)晶度為55%～80%，不溶于水、甲醇和乙醇等，易溶于含有鹵素的有機溶劑，如三氯甲烷、三油酸甘油酯等。PHB具有生物可降解性、生物相容性、密度大、光學(xué)活性好、透氧性低、抗紫外線輻射和抗凝血性等特點［19-20］，其分子結(jié)構(gòu)見圖1［21］。

1.2" PHB的來源

目前，PHB主要可以通過生物合成和化學(xué)合成兩種方式獲得［4］。生物合成方式包括微生物發(fā)酵法、活性污泥合成法和基因工程法，其中微生物發(fā)酵法是PHB最常見的合成方式［22］。在自然界中，共有300多種微生物可以產(chǎn)生PHB，如真養(yǎng)產(chǎn)堿桿菌（Alcailigenes eutrophus）和假單胞菌（Pseudomona）等。通常PHB含量（質(zhì)量分數(shù)）為細胞的1%～3%，但在高碳低氮條件下，PHB質(zhì)量分數(shù)可達70%～80%［23］。有益菌和有害菌所產(chǎn)生的PHB結(jié)構(gòu)相同，且研究發(fā)現(xiàn)，鹽單胞菌（Halomonas）產(chǎn)生的PHB可提高水生動物的抗病力［24］，但目前尚無研究表明，有害菌產(chǎn)生的PHB是否能應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖。此外，研究表明，生物絮團形成與PHB在細菌內(nèi)大量聚集所需的條件一致，且生物絮團中的PHB質(zhì)量分數(shù)為5%～20%［25］。活性污泥合成法是由Satoh等［26］提出的，該方法生產(chǎn)成本低，但合成的PHB含量和純度也較低。基因工程法是通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將微生物體內(nèi)合成PHB的關(guān)鍵酶基因轉(zhuǎn)入植物中，進而合成PHB。此方法生產(chǎn)成本低，無復(fù)雜的發(fā)酵步驟，能夠充分利用植物自身豐富的碳源，但生產(chǎn)周期長，提取步驟復(fù)雜，且大量PHB積累會抑制植物生長［27］。

化學(xué)合成方式包括酯交換法、β-丁內(nèi)酯陰離子開環(huán)聚合法和β-丁內(nèi)酯配位聚合法，通常是通過制備不同單體（β-丁內(nèi)酯、3-羥基丁酸乙酯和3-羥基丁酸），再經(jīng)過不同聚合方式來生產(chǎn)PHB。化學(xué)合成法所需原料成本高，制備過程復(fù)雜，副反應(yīng)較多，且容易污染環(huán)境［28］。

2" PHB（β-HB）的生物學(xué)功能

PHB作為一種脂溶性短鏈脂肪酸，進入腸道中可被降解為β-羥基丁酸（β-HB）。β-HB具有多種有益健康的生物學(xué)功能，如抗炎癥、抗氧化、抗腫瘤及調(diào)控脂代謝等。

2.1" 抗炎癥作用

β-羥基丁酸鹽可通過調(diào)控多個信號通路共同作用調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)［29-30］。如圖2所示，β-羥基丁酸鹽可以通過抑制NOD樣受體家族蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活，降低含半胱氨酸（Cys）的天冬氨酸蛋白水解酶1（Caspase-1）的活性，減少白細胞介素-18（IL-18）和白細胞介素-1β（IL-1β）的表達［31］；激活G蛋白偶聯(lián)受體109（GPR109），進而抑制核因子κB（NF-κB）信號通路，降低炎癥細胞因子表達［29］；抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，增加組蛋白H3乙?；?，促進抗炎細胞因子表達［32］，最終抑制機體炎癥反應(yīng)。此外，β-羥基丁酸鹽可通過激活腺苷5’-單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號通路，進而抑制NF-κB信號通路傳導(dǎo)，增強叉頭框蛋白O（FOXO）的轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮抗炎癥作用［33］。

2.2" 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是一種重要的病理生理機制，與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)。β-羥基丁酸鹽可通過抑制HDAC活性和抑制NLRP3炎癥小體的激活［34］，激活核因子紅細胞2相關(guān)因子2（Nrf2）信號通路，提高過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）和丙二醛（MDA）水平，進而發(fā)揮抗氧化功能［35］。

2.3" 抗腫瘤作用

研究表明，β-羥基丁酸鹽可通過抑制炎癥反應(yīng)和緩解氧化應(yīng)激，進而抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤結(jié)腸細胞的分化［36］。在結(jié)直腸癌的研究中表明，β-羥基丁酸鹽可通過羥基羧酸受體2（Hcar2）發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Hopx，從而改變基因表達并抑制細胞增殖。PHB同樣表現(xiàn)出對結(jié)直腸癌腫瘤的抑制作用。此外，β-羥基丁酸鹽可通過抑制NLRP3炎癥小體，發(fā)揮抗腫瘤作用［37］。

2.4" 調(diào)控脂代謝

β-HB作為一種酮體，是肝外組織的重要代謝能源物質(zhì)，能夠調(diào)控脂肪降解，降低脂質(zhì)分解速率，從而延長體內(nèi)脂質(zhì)儲存，維持動物生存［38］。β-羥基丁酸鹽可通過激活GPR109A受體，進而下調(diào)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量，抑制蛋白激酶A（PKA）活性和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化，抑制脂肪分解，提高脂肪合成酶活性［39］；還可通過提高皮下脂肪組織中CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（C/EBPα）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）和過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）等脂肪代謝關(guān)鍵因子的mRNA和蛋白表達量，提高乙酰CoA羧化酶（ACC）的活性，降低酯酰CoA氧化酶（ACOX）和激素敏感酯酶（HSL）的活性，抑制脂肪分解［38］。

3" PHB對水生動物健康的影響

3.1" 提高水生動物生長性能和消化功能

PHB進入動物腸道內(nèi)會降解為短鏈脂肪酸β-HB，β-HB能夠增強動物消化吸收能力，提高對飼料營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，從而促進動物生長。本文對水生動物飼料中PHB的適宜添加量進行了總結(jié)［8，10-14，16，40-46］（見表1）。研究表明，飼料中添加1%～3%的PHB可以顯著提高中華絨螯蟹的生長性能［8，13］，增強中華絨螯蟹肝胰腺消化酶的活性［47］。在對凡納濱對蝦和中國明對蝦的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，飼料中添加2%～3%的PHB可顯著提高其生長性能，提高凡納濱對蝦淀粉酶、脂肪酶和胰蛋白酶的活性［12，14，48-50］。Qiao等［9-10］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加2%的PHB能夠顯著提高梭魚的終末體質(zhì)量、體質(zhì)量增加率和特定生長率。在歐洲鱸魚［51］和羅氏沼蝦［15］的研究中均發(fā)現(xiàn)，飼料中添加5%的PHB可顯著提高其生長性能。這可能是由于PHB降解為β-HB后，可以改善水生動物的腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進腸道上皮細胞的增殖分化，促進消化功能，進而提高其生長性能，同時，β-HB作為酮體，也可為水生動物提供能量，提高其生長性能。然而，在對羅非魚［52］的研究中發(fā)現(xiàn)，飼料中添加0.5%～5.0%的PHB對其生長性能、蛋白酶和淀粉酶活性無顯著影響，但能提高脂肪酶的活性。Najdegerami等［42］研究表明，飼料中添加2%的PHB對虹鱒的生長性能無顯著影響，可提高淀粉酶活性，而脂肪酶活性顯著下降。上述研究的結(jié)果有所不同，可能是因為水生動物的種類、發(fā)育階段、飼料中PHB的含量及飼喂時間不同所致。此外，有研究表明，飼料中添加較高水平的PHB和用較長的時間飼喂會顯著抑制中華絨螯蟹［47］、凡納濱對蝦［14］、中國明對蝦［12］和梭魚［10］的消化酶活性，降低其生長性能。這可能是由于高劑量的PHB和長時間飼喂PHB導(dǎo)致水生動物腸道內(nèi)pH過低，降低了消化酶的活性，從而影響了營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。

3.2" 提高免疫功能和抗氧化能力

Qiao等［9］通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，飼料中添加2%的PHB可激活梭魚脾臟MAPK/PI3K-Akt/TNF/NF-κB/TCR/TLR等信號通路，提高其免疫功能。Sui等［13］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加1%～5%的PHB可顯著提高中華絨螯蟹堿性磷酸酶活性，當PHB質(zhì)量分數(shù)為3%～5%時，其酸性磷酸酶活性顯著升高。張月等［14］研究表明，飼料中添加3%的PHB可顯著提高凡納濱對蝦的溶菌酶活性，當PHB質(zhì)量分數(shù)為1%時，熱休克蛋白70（HSP70）mRNA的表達量顯著上升，當PHB質(zhì)量分數(shù)為1%和3%時，Toll mRNA表達量顯著上升。鄧康裕等［44，53］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加1%的PHB能夠顯著提高凡納濱對蝦血淋巴溶菌酶（LZM）mRNA的表達量，并且能夠提高其對氨氮脅迫的抵抗力。在中國明對蝦的研究中發(fā)現(xiàn)，飼料中添加1%的PHB可顯著提高血清和肝胰腺非特異性免疫功能，并且可以提高對蝦對白斑綜合征病毒（WSSV）的抵抗力［43，54］。Duan等［49］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加5%的PHB，凡納濱對蝦腸道溶菌酶的活性顯著上升。Qiao等［11］研究表明，飼料中添加4%的PHB能夠有效提高異育銀鯽免疫功能及對鯉科皰疹病毒2（CyHV-2）的抵抗力。Liu等［46］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加0.5%和1.0%的PHB可以顯著提高刺參吞噬細胞、酸性磷酸酶和堿性磷酸酶的活性，當PHB添加量為1.0%時，刺參的溶菌酶活性顯著提高，且可以提高其對病原菌的抵抗力。在對虹鱒［16］、歐洲鱸魚［17］和羅非魚［52］的研究中均發(fā)現(xiàn)，飼料中添加適量的PHB可以提高水產(chǎn)動物對病原菌的抵抗力。上述研究表明，飼料中添加PHB可以有效提高水生動物的免疫功能和抗病力。

抗氧化系統(tǒng)的動態(tài)平衡是維持水生動物機體健康的重要因素［55］。過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）和蛋白質(zhì)羰基等是評估機體抗氧化能力的重要指標［56］。Qiao等［9-10］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加2%PHB可以顯著提高梭魚血清總SOD、CAT和總抗氧化能力水平。Sui等［13］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加0.5%～5.0%的PHB可以顯著提高中華絨螯蟹總SOD的活性。張月等［14］研究表明，飼料中添加3%和5%的PHB可以顯著提高凡納濱對蝦肝胰腺的總抗氧化能力水平。鄧康裕等［44，53］發(fā)現(xiàn)，飼料中添加PHB可顯著提高凡納濱對蝦的鰓、血淋巴和肝胰腺中總抗氧化能力和SOD、CAT水平，增加CAT、SOD和GSH-Px mRNA的表達量，且可以緩解由氨氮脅迫造成的氧化損傷。張恒恒等［43］研究表明，當飼料中PHB質(zhì)量分數(shù)為1%時，中國明對蝦的總抗氧化能力、CAT、GSH-Px和SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低。Duan等［49］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加3%PHB可以顯著提高凡納濱對蝦腸道的總抗氧化能力水平。上述研究表明，飼料中添加適量PHB可以提高水生動物機體的抗氧化能力。另一方面，在梭魚［10］、異育銀鯽［40］、虹鱒［16］、中華絨螯蟹［13］和中國對蝦［43］的研究中發(fā)現(xiàn)，飼料中高水平PHB及長時間投喂PHB會導(dǎo)致水生動物免疫功能和抗氧化能力下降。這可能是由于高水平PHB導(dǎo)致水生動物酮體中毒，進而引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，最終降低其免疫功能和抗氧化能力。

3.3" 優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)

腸道菌群作為評估魚類腸道健康的重要指標，在新陳代謝、生理發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［57］。PHB作為短鏈脂肪酸β-HB聚合體，在腸道中可以為腸道菌群提供能量，營造腸道酸性環(huán)境，進而抑制有害菌的生長。此外β-HB可以通過脂類含量較高的革蘭氏陰性細菌（G-）的細胞膜，然后轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x態(tài)并釋放氫離子（Ｈ+），致使微生物細胞需要利用能量來釋放質(zhì)子，從而抑制G-的生長［58］。Qiao等［10-11］研究了飼料中添加PHB對梭魚和異育銀鯽腸道菌群的影響，結(jié)果表明，飼料中添加2%的PHB對梭魚腸道菌群的多樣性無顯著影響，但能顯著提高芽孢桿菌（Bacillus spp.）的相對豐度，顯著降低無色桿菌（Achromobacter spp.）的相對豐度；PHB對異育銀鯽腸道菌群多樣性無顯著影響，但能顯著提高芽孢桿菌等有益菌的相對豐度。對中華絨螯蟹的研究表明，飼料中添加PHB可顯著提高中華絨螯蟹腸道菌群的加權(quán)豐富度指數(shù)［13，47］。Najdegeram等［59］研究表明，飼料中添加2%的PHB可以顯著提高西伯利亞鱘腸道菌群的豐富度和多樣性。此外，在虹鱒［41］、歐洲鱸魚［60］和凡納濱對蝦［48］的研究中均發(fā)現(xiàn)，飼料中添加PHB可以促進水生動物體內(nèi)的有益菌增殖并形成優(yōu)勢菌群。以上研究結(jié)果表明，飼料中添加PHB可有效改善水生動物腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制有害菌生長，促進有益菌增殖。

4" 展望

PHB作為短鏈脂肪酸β-HB的聚合體，可以有效促進水生動物的生長，改善其消化吸收功能、免疫功能和抗氧化能力，優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)；但飼料中添加高水平PHB會抑制水生動物的生長性能、抗氧化能力及免疫功能，因此，對于不同種類及發(fā)育階段的水生動物，其配合飼料中PHB的適宜添加水平和適當?shù)娘曃箷r間需進一步研究確定。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，PHB可以調(diào)節(jié)陸生動物對營養(yǎng)物質(zhì)的代謝功能，而有關(guān)PHB對水生動物營養(yǎng)物質(zhì)代謝功能的影響仍未見相關(guān)報道，因此需要進一步探討飼料中添加PHB對水生動物營養(yǎng)物質(zhì)代謝功能的影響機制，為促進PHB作為水產(chǎn)養(yǎng)殖無抗飼料添加劑的開發(fā)和應(yīng)用提供有益補充，豐富健康水產(chǎn)養(yǎng)殖的相關(guān)理論基礎(chǔ)。

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Research progress on the biological function

of poly-β-hydroxybutyrate （PHB）

and its effects on aquatic animal health

LI Liang， YANG Zhiyong， WEI Xiaofang， Wang Yintao， Meng Sitong， WU Lifang

（College of Animal Science and Technology，Jilin Agricultural University，

Key Laboratory of Animal Production，Product Quality and

Safety，Ministry of Education，Jilin Provincial Key Laboratory

of Animal Nutrition and Feed Science，Jilin" 130118，China）

Abstract： Poly-β-hydroxybutyrate（PHB） is a polymer of short-chain fatty acid β-hydroxybutyrate，which is widely existing in microbial cells.It serves as a nutrient and energy storage substance and is a natural product involved in cellular metabolism.Studies showed that dietary PHB had certain effects on the growth performance，digestive function，antioxidant capacity，immune function and intestinal microbiota of aquatic animals.Based on the relevant literature reports，this paper summarized the biological function of PHB and its effects on the health of aquatic animals，and provided a reference for the development of a new type of immunostimulant and the extensive application of PHB in aquatic animal feed.

Key words： poly-β-hydroxybutyrate； aquatic animal; growth performance; digestive function; antioxidant capacity; immune function; intestinal microbiota