青年與老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床與免疫特征差異

【摘要】 目的 通過分析青年與老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者臨床和免疫特征，對(duì)比青年與老年GBM患者臨床病理、預(yù)后差異及腫瘤免疫浸潤(rùn)差異。方法 回顧性分析2022年1月—2024年6月在北京天壇醫(yī)院接受手術(shù)治療的447例GBM患者臨床資料，應(yīng)用CGGA和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)青年GBM和老年GBM患者的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)后及免疫特征分析。結(jié)果 在臨床特征上，青年GBM患者與老年GBM患者在性別、MGMT甲基化、TERT突變、EGFR擴(kuò)增以及TP53突變均表現(xiàn)出差異，而在腫瘤發(fā)生位置、左右側(cè)別、腫瘤直徑大小及免疫組化中Ki-67無(wú)明顯差異。青年GBM患者的總生存期顯著長(zhǎng)于老年GBM患者。免疫方面，老年GBM患者整體表現(xiàn)出更明顯的免疫抑制性微環(huán)境特征。結(jié)論 青年GBM患者較老年GBM患者生存期較長(zhǎng)，預(yù)后較好，且青年與老年GBM患者在臨床病理特征和免疫微環(huán)境方面存在明顯差異。

【關(guān)鍵詞】 青年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；臨床特征；免疫微環(huán)境

【中圖分類號(hào)】 R739.41

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A

【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）05-0495-06

Differences in clinical and immune characteristics between young and elderly glioblastoma patients WANG Bingheng， JI Nan. Department of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100070， China

Corresponding author： JI Nan

Abstract： Objective To compare the differences in clinical pathological feature， prognosis and immune characteristics between elderly and young patients by analyzing the clinical and pathological features of young and elderly glioblastoma（GBM） patients. Methods The clinical data of 447 GBM patients who underwent surgical treatment at Beijing Tiantan Hospital from January 2022 to June 2024 were analyzed retrospectively. Prognostic and immunological of RNA-seq data from young and elderly GBM patients were analyzed by using CGGA and TCGA databases. Results For the part of clinical characteristics， young GBM patients and elderly GBM patients showed differences in gender， MGMT methylation， TERT mutation， EGFR amplification， and TP53 mutation， while there were no significant differences in tumor location， side， size and immunohistochemistry of Ki-67. The overall survival（OS） of young GBM patients was significantly longer than that of elderly GBM patients. In terms of immunity， elderly patients showed more obvious characteristics of immunosuppressive microenvironment. Conclusions Young GBM patients have longer survival time and better prognosis than elderly GBM patients， and there are significant differences in clinicopathological features and immune microenvironment between young and elderly GBM patients.

Key words： young glioblastoma; elderly glioblastoma; clinical characteristics; immune

microenvironment

基金項(xiàng)目：首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目（首發(fā)2022-2-2047）

作者單位：100070 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：季楠

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM） 是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見和最具侵襲性的惡性腫瘤^［1］， 占所有原發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的48%^［2］。GBM通常具有高度異質(zhì)性，但總體預(yù)后較差^［3］，目前標(biāo)準(zhǔn)治療主要采用手術(shù)切除，聯(lián)合放療和替莫唑胺（temozolomide，TMZ）為基礎(chǔ)的化療^［4］，然而標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)于GBM患者的預(yù)后改善非常有限，中位生存期約為18個(gè)月，進(jìn)展后生存期為6～8個(gè)月，5年生存率僅不到5%^{［1，5］}。GBM發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，其診斷中位年齡為65歲，65歲以上人群的GBM發(fā)病率是15～39歲人群的兩倍^［2］。青年患者與老年患者在基因組、分子亞型以及免疫微環(huán)境方面也存在差異^［6-7］，免疫療法在GBM的治療領(lǐng)域中，正展現(xiàn)出極大的潛力。因其能精確且選擇性地殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)正常腦組織，從而成為GBM的一種極具潛力的治療策略^［8］。根據(jù)2021版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生且組蛋白H3野生的彌漫性膠質(zhì)瘤，如出現(xiàn)壞死或微血管增生，或具有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴(kuò)增、7號(hào)染色體擴(kuò)增/10 號(hào)染色體缺失（+7/-10）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動(dòng)子區(qū)突變?nèi)齻€(gè)分子變異之一，可診斷為GBM IDH野生型。本研究納入2022年1月—2024年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科住院接受手術(shù)治療的447例GBM IDH野生型患者，旨在對(duì)比青年與老年GBM患者臨床病理、預(yù)后差異及腫瘤免疫浸潤(rùn)差異?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入447例GBM IDH野生型患者，定義16～40歲的患者為青年GBM組，60～75歲患者為老年GBM組；其中青年GBM組123例，老年GBM組324例；見表1。分別下載中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）數(shù)據(jù)庫(kù)和癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)中腦膠質(zhì)瘤的RNA-seq數(shù)據(jù)和患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行免疫特征比較分析，其中TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中青年組25例，老年組117例；CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)中青年組75例，老年組66例。

1.2 青年與老年GBM患者臨床特征分析 對(duì)比青年與老年GBM患者臨床特征，分析兩組中男性與女性患病情況，腫瘤發(fā)生的位置如額葉、顳葉、島葉、頂葉、枕葉、其他（包括丘腦、小腦、跨腦葉多發(fā)腫瘤），腫瘤側(cè)別如大腦中左右側(cè)、其他（包括小腦），腫瘤直徑，免疫組化結(jié)果中Ki-67、O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）甲基化、TERT突變、EGFR擴(kuò)增、TP53突變。將進(jìn)行分析對(duì)比的各個(gè)基因有無(wú)突變、腫瘤發(fā)生位置、左右側(cè)別進(jìn)行量化分析。根據(jù)量化指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析青年與老年GBM患者臨床特征差異。以Plt;0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 青年與老年GBM患者免疫特征分析

1.3.1 TCGA和CGGA數(shù)據(jù)下載和處理 分別下載CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中腦膠質(zhì)瘤的RNA-seq數(shù)據(jù)和患者臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗過濾，舍棄不合格或殘缺的數(shù)據(jù)，將信息分組為青年組（16lt;X≤40）和老年組（＞60）后，根據(jù)最新WHO病理分類，將臨床信息與病理診斷符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者納入，比較病理數(shù)據(jù)中青年組和老年組的生存周期，其中生存分析數(shù)據(jù)分析和可視化采用R語(yǔ)言的survival包和survminer包進(jìn)行繪圖。

1.3.2 腫瘤免疫浸潤(rùn)分析 ESTIMATE法是一種基于腫瘤組織基因表達(dá)數(shù)據(jù)的計(jì)算方法，用于評(píng)估腫瘤免疫浸潤(rùn)情況和腫瘤微環(huán)境，對(duì)兩個(gè)基因集在腫瘤表達(dá)矩陣的各個(gè)樣本進(jìn)行打分，主要是根據(jù)基因的排序來(lái)進(jìn)行計(jì)算?；|(zhì)評(píng)分（Stromal Score）表示腫瘤組織中的基質(zhì)細(xì)胞（stromal cells）的比例，基質(zhì)細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞。基質(zhì)評(píng)分越高，表示腫瘤中基質(zhì)成分越高，可反映腫瘤的浸潤(rùn)性和腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)。免疫細(xì)胞評(píng)分（Immune Score）表示腫瘤組織中的免疫細(xì)胞（immune cells）的比例，免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞。免疫細(xì)胞評(píng)分越高，表示腫瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)越多，可反映腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)的激活狀態(tài)。ESTIMATE評(píng)分是基質(zhì)評(píng)分和免疫細(xì)胞評(píng)分之和，用于綜合評(píng)估腫瘤組織的免疫浸潤(rùn)程度和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞比例。ESTIMATE評(píng)分越高，表示腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度和基質(zhì)細(xì)胞比例也越高。利用秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)GBM青年組和老年組之間差異。xCell包用于評(píng)估Bulk測(cè)序結(jié)果中免疫及基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)程度，它是單樣本基因集富集分析（single sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）計(jì)算出每個(gè)樣本細(xì)胞類型的標(biāo)記，可以評(píng)估多達(dá)64種免疫及基質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)評(píng)分，并對(duì)細(xì)胞分?jǐn)?shù)進(jìn)行矯正，降低了細(xì)胞類型之間可能存在的共線性影響，對(duì)評(píng)估異質(zhì)性數(shù)據(jù)集的性能最好，利用xCell包評(píng)估青年組和老年組之間免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的差異。

2 結(jié) 果

2.1 青年與老年GBM患者臨床特征分析 青年與老年GBM患者在腫瘤發(fā)生位置、左右側(cè)別、腫瘤直徑、Ki-67均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩者在腫瘤生長(zhǎng)位置、左右側(cè)別、大小及增殖活躍程度無(wú)明顯區(qū)別。青年與老年GBM患者在性別、MGMT甲基化、TERT突變、EGFR擴(kuò)增以及TP53突變均表現(xiàn)出差異（Plt;0.05）。青年GBM患者分子病理中MGMT甲基化、TERT突變、EGFR 擴(kuò)增比例低于老年GBM患者，而TP53突變要高于老年GBM患者。見表1。

2.2 青年與老年GBM患者生存分析

2.2.1 青年GBM患者與老年GBM患者信息納入與整理 本研究分別獲取了CGGA與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的RNA-seq數(shù)據(jù)和患者臨床數(shù)據(jù)。經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗過濾，最終分別篩選出納入后續(xù)分析符合標(biāo)準(zhǔn)的病例。見表2。CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)中，青年組（16lt;X≤40）75例，老年組（＞60）66例。TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中，青年組（16lt;X≤40）25例，老年組（＞60）117例。青年組呈現(xiàn)出與老年組不同的特點(diǎn)。

2.2.2 青年GBM患者與老年GBM患者預(yù)后差異分析 為了探討青年和老年GBM患者的預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，本研究采用Kaplan-Meier對(duì)CGGA和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中Ⅳ級(jí)GBM青年和老年患者的總生存期（overall survival，OS）進(jìn)行分析比較，見圖2。在CGGA和TCGA兩組數(shù)據(jù)庫(kù)中，本研究分別比較了不同年齡段GBM患者的OS，結(jié)果顯示無(wú)論在CGGA還是TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中，青年和老年GBM患者的OS均存在極為顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Plt;0.001）。老年GBM患者的中位OS（median OS，mOS）較短，而青年GBM患者的mOS則顯著延長(zhǎng)。見圖1。因此，青年GBM患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于老年GBM患者，這一結(jié)果不僅揭示了年齡因素對(duì)GBM患者預(yù)后的重要影響，也為后續(xù)的研究提供了有力依據(jù)。

2.3 青年和老年GBM患者免疫浸潤(rùn)差異分析GBM的免疫微環(huán)境具有高度的復(fù)雜性和多樣性，而GBM腫瘤的免疫微環(huán)境更傾向于展現(xiàn)免疫抑制特性，但是其抑制機(jī)制尚未闡明。本研究進(jìn)一步探究青年GBM患者和老年GBM患者的基因組、分子亞型以及免疫微環(huán)境等方面的差異，從而深入探討GBM患者中免疫微環(huán)境的差異，選取CGGA和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中Ⅳ級(jí)青年和老年GBM的患者數(shù)據(jù)，通過ESTIMATE進(jìn)行分析，旨在比較青年和老年GBM患者腫瘤組織中基質(zhì)評(píng)分和免疫細(xì)胞評(píng)分水平的差異，并進(jìn)一步推斷青年和老年GBM患者免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度。免疫浸潤(rùn)分析結(jié)果表明，老年GBM患者的免疫評(píng)分高于青年GBM患者，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者的總體免疫浸潤(rùn)水平存在差異。見圖2。

2.4 GBM青年與老年患者免疫微環(huán)境差異分析本研究進(jìn)一步比較各免疫細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)程度，比較青年和老年GBM患者免疫細(xì)胞浸潤(rùn)能力，為臨床免疫治療提供一定的理論基礎(chǔ)；對(duì)CGGA和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中Ⅳ級(jí)青年和老年GBM患者的差異免疫細(xì)胞進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示在TCGA和CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)中，老年GBM患者腫瘤免疫微環(huán)境中浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M1）、星形細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞水平明顯高于年輕GBM患者，而CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞及自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞的水平低于年輕GBM患者。見圖3?；诖私Y(jié)果，提示老年和青年GBM患者在免疫細(xì)胞組成上具有明顯差異，相關(guān)的免疫學(xué)意義值得進(jìn)一步研究探索。

3 討 論

GBM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療手段手術(shù)切除聯(lián)合放療和TMZ輔助化療無(wú)法顯著改善患者的預(yù)后，多數(shù)患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后10個(gè)月復(fù)發(fā)^［9-11］。GBM在臨床治療面臨著巨大的挑戰(zhàn)，其高度浸潤(rùn)性使得在臨床上幾乎無(wú)法完全切除，并且使得治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。另外，將化療藥物通過血腦屏障輸送到腫瘤組織也是一大挑戰(zhàn)^［12-13］。

GBM的預(yù)后受到多種因素的影響，其中年齡是一個(gè)重要的因素，GBM可根據(jù)患者的年齡分為老年組和青年組。老年組GBM通常指60歲以上的患者群體，這類患者的治療效果隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸遞減?？紤]到老年組GBM患者總體狀況較差，其對(duì)治療的耐受性遠(yuǎn)低于青年組GBM患者^［4］。盡管手術(shù)切除后放療和化療可改善患者預(yù)后^［14］，但老年GBM患者手術(shù)切除后接受放化療聯(lián)合治療的可能性較低^［14-15］，其預(yù)后往往較為嚴(yán)峻^［11］。相對(duì)而言，青年組GBM患者通常具備較好的身體狀況，對(duì)治療的耐受性及恢復(fù)能力均較強(qiáng)，因此年輕患者在接受手術(shù)、放療和化療等綜合治療時(shí)通常能更好地應(yīng)對(duì)副作用，治療效果及預(yù)后都相對(duì)較好，生存期也相對(duì)較長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，青年與老年GBM患者在性別分布、MGMT甲基化、TERT突變、EGFR擴(kuò)增以及TP53突變均表現(xiàn)出差異，這也進(jìn)一步解釋了兩組患者診療及預(yù)后的差異。年齡與基因改變間復(fù)雜的相互作用使不同年齡患者臨床結(jié)局產(chǎn)生差異，與其預(yù)后良好密切相關(guān)。MGMT是一種DNA修復(fù)蛋白，介導(dǎo)對(duì)烷化劑的耐藥性，其甲基化可干擾DNA修復(fù)并增加腫瘤對(duì)烷化劑TMZ治療的敏感性；MGMT甲基化在老年患者中更高，提示老年患者可能從TMZ治療中獲益更多。TERT參與端粒維持，而端粒維持對(duì)細(xì)胞的活躍生長(zhǎng)至關(guān)重要，該啟動(dòng)子突變?cè)贕BM患者中發(fā)生率為75.7%，其發(fā)生與年齡較大相關(guān)，發(fā)生的中位年齡為59.6歲，TERT啟動(dòng)子突變是預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。EGFR擴(kuò)增，細(xì)胞增殖加速，可能與老年GBM患者OS短，預(yù)后差相關(guān)。既往研究TP53基因與腫瘤復(fù)發(fā)、惡性進(jìn)展、生存期的關(guān)系報(bào)道差異很大，因此深入探究不同年齡段的GBM在基因組、表觀遺傳學(xué)、分子亞型、預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物以及免疫微環(huán)境等方面的差異，對(duì)于揭示不同年齡段GBM的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)程具有重要意義，這將為臨床提供更加精準(zhǔn)有效的治療方案，以期改善GBM患者的預(yù)后。

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在眾多癌種的治療中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用價(jià)值，并顯著改善了患者預(yù)后 ^［16-17］，然而對(duì)于GBM免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法尚未展現(xiàn)出實(shí)質(zhì)性的臨床益處，這可能是由于GBM中存在顯著的免疫抑制微環(huán)境^［18-19］。這種具有免疫抑制微環(huán)境的GBM被稱為“冷腫瘤”，它們?nèi)狈δ[瘤T細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥^［20］。深入且系統(tǒng)地探究GBM疾病進(jìn)展過程中免疫微環(huán)境及不同年齡段GBM患者免疫微環(huán)境的特異性差異，對(duì)于提升患者的免疫治療效果而言，具有不可忽視的重要意義，同時(shí)也能為臨床治療提供更加精準(zhǔn)、個(gè)性化的治療方案。

從免疫特征來(lái)看，青年與老年GBM患者同樣表現(xiàn)出比較明顯的免疫浸潤(rùn)程度和細(xì)胞類型的差異，主要表現(xiàn)在TCGA和CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)中兩組患者免疫浸潤(rùn)分析結(jié)果的差異中。老年GBM患者的總體免疫浸潤(rùn)評(píng)分要明顯高于青年GBM的患者，有研究表明在膠質(zhì)瘤中免疫浸潤(rùn)評(píng)分越高與預(yù)后越差相關(guān)。具體的浸潤(rùn)細(xì)胞的類型根據(jù)xCell富集的結(jié)果提示，單核細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M1、M2及內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)明顯高于青年患者，同時(shí)CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞及NK細(xì)胞浸潤(rùn)水平要顯著低于年輕患者。單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，是促進(jìn)GBM腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及治療抵抗和抗腫瘤免疫抑制的重要因素^［21］，老年患者該類型的細(xì)胞浸潤(rùn)程度更高，反映出更強(qiáng)的侵襲能力及治療抵抗性。CD4⁺、CD8⁺是抗GBM免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用的主要細(xì)胞類型，NK細(xì)胞在腫瘤的先天性免疫過程中也發(fā)揮重要作用，因此在青年與老年患者中這些細(xì)胞的比例差異也反映了老年患者對(duì)抗腫瘤的免疫明顯低于青年患者。內(nèi)皮細(xì)胞增殖較多也反映，老年GBM患者腫瘤血管生成能力更強(qiáng)。以上這些結(jié)果均提示，老年GBM患者整體表現(xiàn)出對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的下降，腫瘤侵襲能力更強(qiáng)、更有利于腫瘤生長(zhǎng)的免疫抑制性微環(huán)境的特征，這可能也是造成老年患者與青年患者預(yù)后差異的一個(gè)因素之一。GBM的異質(zhì)性、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、低免疫原性均為免疫治療帶來(lái)挑戰(zhàn)^［22］，同時(shí)也提示了在GBM中，腫瘤的免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤預(yù)后存在關(guān)鍵影響，為GBM的免疫治療提供了進(jìn)一步的理論依據(jù)。

本研究通過對(duì)青年與老年GBM患者在臨床病理特征、免疫浸潤(rùn)特征的比較，發(fā)現(xiàn)兩者之間的差異，對(duì)GBM的診斷、個(gè)體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義；同時(shí)對(duì)青年與老年GBM患者腫瘤的免疫特性進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，為制定更具針對(duì)性的免疫治療策略提供更大的幫助。GBM相關(guān)的分子變化可能并非單一存在，其復(fù)雜性使個(gè)性化治療極具挑戰(zhàn)性，基于免疫療法或治療多個(gè)靶點(diǎn)是否能取得突破尚不清楚，但本研究正處于癌癥生物學(xué)的新時(shí)代，期待未來(lái)取得更有意義的臨床進(jìn)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王秉恒負(fù)責(zé)收集、分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；季楠負(fù)責(zé)提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，論文撰寫后審校。

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（收稿2024-08-06 修回2024-08-23）