發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床及分子病理特征：個(gè)體數(shù)據(jù)匯總分析

【摘要】 目的 評(píng)估成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腦脊髓神經(jīng)軸外全身轉(zhuǎn)移的臨床及分子病理特征。方法在“PubMed”“Embase”和“Web of Science”數(shù)據(jù)庫中檢索截至2023年12月31日?qǐng)?bào)道的發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的成人GBM病例，收集匯總其臨床特征，同時(shí)匯總分析報(bào)道的分子病理結(jié)果以評(píng)估轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能機(jī)制。結(jié)果通過數(shù)據(jù)庫檢索納入1928年—2023年的113篇文獻(xiàn)，共147例全身轉(zhuǎn)移病例。男性多于女性，男女比例為2.3∶1；中位年齡45歲；轉(zhuǎn)移灶幾乎可見于全身各個(gè)部位，其中常見的轉(zhuǎn)移部位為骨、肺及淋巴結(jié)；自GBM初次診斷至轉(zhuǎn)移發(fā)生的中位間隔約10個(gè)月；自轉(zhuǎn)移發(fā)生至患者死亡的中位間隔約4.5個(gè)月；中位總體生存約14.8個(gè)月。多因素分析顯示年齡≤40歲、全切除以及未合并顱內(nèi)復(fù)發(fā)與患者生存顯著正相關(guān)。約39例患者（39/147，26.5%）報(bào)道了基因檢測(cè)的結(jié)果。不同的研究所檢測(cè)的基因項(xiàng)目存在區(qū)別，而且不同病例之間檢測(cè)的基因結(jié)果呈現(xiàn)明顯異質(zhì)性。從報(bào)道的數(shù)量及陽性比例來看，異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型（陽性率27/30）、TERT啟動(dòng)子突變（陽性率11/13）、PTEN突變（陽性率10/11）、TP53突變（陽性率10/13）和RB1突變（陽性率8/9）為相對(duì)常見的基因突變。結(jié)論 成人GBM腦脊髓神經(jīng)軸外全身轉(zhuǎn)移罕見，年輕患者相對(duì)多見，顱內(nèi)病變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展仍為決定患者生存的關(guān)鍵因素。轉(zhuǎn)移的發(fā)生應(yīng)為多克隆基因突變進(jìn)展的結(jié)果，其中，促增殖、促侵襲類基因改變例如癌基因或抑癌基因突變以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化類相關(guān)基因可能發(fā)揮了重要作用。

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；全身轉(zhuǎn)移；臨床特征；分子病理

【中圖分類號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）05-0488-07

Clinical and molecular pathology characteristics of extraneural systemic metastasis of adult cerebral glioblastoma： a pooled individual patient data analysis ZENG Lingcheng， LI Hua， CHEN Rudong， YANG Hongkuan， CHEN Jian， MIN Xiaoli， YU Jiasheng. Department of Neurosurgery， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

Corresponding author： YU Jiasheng

Abstract： Objective To evaluate the clinical and molecular pathology characteristics of systemic metastasis of glioblastoma（GBM）. Methods Literature about adult GBM patients with systemic metastasis published before December 31， 2023 were searched in “PubMed”， “Embase” and “Web of Science”， and the patients’ clinical data were collected. The molecular pathology results were summarized to evaluate the mechanism. Results One hundred and forty-seven GBM patients with metastasis in 113 papers published from 1928 to 2023 were included. There were more males than females and the ratio was about 2.3∶1. Median age was 45 years. Metastasis occurred in almost all parts of the body and mostly involved organs included bone， lung and lymph nodes. The median interval from initial diagnosis of GBM to the occurrence of metastasis was about 10 months. The median interval from metastasis to patient death was about 4.5 months. The median overall survival was about 14.8 months. Multivariate analysis showed age ≤40 years， total resection and no intracranial recurrence were significantly positively correlated with patient survival. About 39 patients（39/147， 26.5%） reported the results of genetic testing. There were differences in the gene projects detected by different research institutes， and the gene results detected between different cases showed significant heterogeneity. According to the frequency and positive ratio， isocitrate dehydrogenase（IDH） wild type（positive rate 27/30）， TERT promoter mutation（11/13）， PTEN mutation（10/11）， TP53 mutation（10/13） and RB1 mutation（8/9） were common gene changes. Conclusions The extraneural systemic metastasis of adult cerebral GBM is rare， relatively common in young patients， and the intracranial recurrence or progression of GBM is still a key factor in determining patient survival. The occurrence of transfer should be the result of the progression of polyclonal gene mutations. Proliferation and invasion related gene changes， such as oncogene or tumour suppressor gene mutations and epithelial-mesenchymal transition-related genes， may play the important role.

Key words： glioblastoma； systemic metastasis； clinical characteristics； molecular pathology

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）為成年人顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，預(yù)后差，中位總生存僅約15個(gè)月。經(jīng)過手術(shù)、放療及化療，腫瘤不可避免復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)原位復(fù)發(fā)，少見的情況下可出現(xiàn)經(jīng)白質(zhì)纖維或腦脊液循環(huán)通路的腦脊髓神經(jīng)軸內(nèi)播散，而罕見情況下可經(jīng)淋巴或血液循環(huán)出現(xiàn)腦脊髓神經(jīng)軸外的全身轉(zhuǎn)移^［1-3］。全身轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅約為0.2%～2%，而且轉(zhuǎn)移幾乎可見于全身各個(gè)部位^［4-7］。最早報(bào)道的全身轉(zhuǎn)移病例可追溯至1928年，之后陸續(xù)有個(gè)案報(bào)道。近年來，隨著人們認(rèn)識(shí)的加深及檢查、治療方式的進(jìn)步，越來越多的病案被報(bào)道，因此GBM全身轉(zhuǎn)移問題在臨床工作中已不可忽略。由于全身轉(zhuǎn)移病例的罕見性，目前尚無大宗的病例報(bào)道，因此對(duì)該類疾病認(rèn)識(shí)的重要途徑為相關(guān)個(gè)案的匯總分析。

已有數(shù)項(xiàng)關(guān)于GBM全身轉(zhuǎn)移病例的薈萃分析發(fā)表^{［2，4-7］}，由于自2016年更新的世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類強(qiáng)調(diào)了分子病理檢測(cè)在GBM診斷中的重要角色，更多的基因檢測(cè)結(jié)果在2016年后發(fā)表的全身轉(zhuǎn)移病例中被報(bào)道，因此基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)全身轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)作用仍待評(píng)估^［8］。2021年第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類進(jìn)一步區(qū)分兒童與成人膠質(zhì)瘤，鑒于二者基因表達(dá)及生物學(xué)行為存在明顯區(qū)別，因此也有必要區(qū)分發(fā)生轉(zhuǎn)移的兒童及成人病例^［9］。出于上述原因，本研究進(jìn)一步更新檢索至2023年12月31日?qǐng)?bào)道的發(fā)生腦脊髓神經(jīng)軸外全身轉(zhuǎn)移的GBM病例，且僅聚焦于成人病例以評(píng)估其臨床特征，同時(shí)注重分子病理結(jié)果的匯總分析以評(píng)估轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能內(nèi)在驅(qū)動(dòng)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在“PubMed”“Embase”和“Web of Science”網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。檢索關(guān)鍵詞組合如下：（“glioma” OR “astrocytoma” OR “glioblastoma”）AND（“dissemination” OR “metastasis”）。搜索2023年12月31日之前發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲成年患者；（2）發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)原發(fā)或繼發(fā)GBM；（3）全身轉(zhuǎn)移定義為腦和脊髓硬膜外非手術(shù)路徑的全身臟器和組織的轉(zhuǎn)移；（4）通過摘要或全文閱讀可獲取本研究所需臨床數(shù)據(jù)。先篩查所檢索文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，判斷內(nèi)容基本相關(guān)后，進(jìn)一步檢索全文，判斷能否提取本研究所需臨床數(shù)據(jù)，從而決定是否納入本研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 從全文中提取以下數(shù)據(jù)：（1）作者和發(fā)表年份；（2）性別；（3）年齡；（4）腫瘤部位：區(qū)分為幕上半球分布包括額、顳、頂、枕或多腦葉，以及中線分布包括基底節(jié)、小腦或腦干；（5）組織病理：區(qū)分為原發(fā)和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；（6）分子病理：包括顱內(nèi)原發(fā)和/或顱外轉(zhuǎn)移部位分子病理；（7）手術(shù)切除程度：區(qū)分為全切除和非全切除；（8）轉(zhuǎn)移發(fā)生前手術(shù)次數(shù)；（9）術(shù)后放療有或無；（10）替莫唑胺化療有或無；（11）其他輔助治療；（12）全身轉(zhuǎn)移部位；（13）初次手術(shù)至轉(zhuǎn)移間隔；（14）轉(zhuǎn)移發(fā)生至患者死亡間隔；（15）總生存期：為初次手術(shù)時(shí)間至患者死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 由統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0完成。分類數(shù)據(jù)之間生存時(shí)間差異的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，前述單因素進(jìn)一步應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線判斷其是否滿足等比例風(fēng)險(xiǎn)假定，繼而納入Cox回歸多因素分析。以Plt;0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入結(jié)果 初始檢索出3 972篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要篩選出GBM相關(guān)文獻(xiàn)322篇。進(jìn)一步閱讀摘要或全文排除單純腦脊髓硬膜內(nèi)播散文獻(xiàn)132篇，排除局部侵襲或手術(shù)路徑擴(kuò)散或腦室腹腔（ventriculo-peritoneal，VP）分流管擴(kuò)散文獻(xiàn)9篇，排除兒童病例10篇，排除惡性膠質(zhì)瘤或高級(jí)別膠質(zhì)瘤而非明確GBM病理診斷文獻(xiàn)8篇，排除無本研究所需數(shù)據(jù)文獻(xiàn)39篇，排除無摘要和/或全文致數(shù)據(jù)無法提取11篇。最終納入113篇文獻(xiàn)，共147例患者。

2.2 伴全身轉(zhuǎn)移GBM的臨床特征 納入病例中，男性多于女性，男女比例為2.3∶1；年齡19～74歲，中位年齡45歲；≤40歲人群占比41.8%，40～60歲占比41.1%，gt;60歲占比17.1%。在腫瘤部位中，幕上半球包括額、顳、頂、枕和多腦葉分布（96.5%）要明顯多于中線包括基底節(jié)、小腦和腦干分布（3.5%）。手術(shù)次數(shù)中，3.4%的病例未經(jīng)歷開顱手術(shù)卻發(fā)生了轉(zhuǎn)移，62.6%的病例經(jīng)歷了1次手術(shù)，26.5%的病例經(jīng)歷了2次手術(shù)，4.8%的病例經(jīng)歷了3次手術(shù)，2.7%的病例經(jīng)歷了最多4次手術(shù)。切除程度上，55.5%的病例全切除，31.3%的病例次全切除，13.2%的病例部分切除和活檢。在術(shù)后輔助放化療方面，由于2005年Stupp方案的發(fā)表，2007年后發(fā)表的病例中，大部分病例術(shù)后均采用放療結(jié)合替莫唑胺的輔助治療，占所發(fā)表病例的83.6%，6.3%術(shù)后僅輔助放療，10.1%術(shù)后未輔助放化療；而2007年之前報(bào)道的病例中，術(shù)后則主要采用了放療聯(lián)合亞硝基脲類化療的方案（39.1%），僅8.7%術(shù)后采用了放療聯(lián)合替莫唑胺化療，41.3%術(shù)后僅輔助了放療。在病理上，原發(fā)GBM（88.4%）要明顯多于繼發(fā)GBM（11.6%）。78.1%的全身轉(zhuǎn)移病例同時(shí)合并顱內(nèi)復(fù)發(fā)或播散，21.9%的病例單純表現(xiàn)為全身轉(zhuǎn)移。

轉(zhuǎn)移灶幾乎可見于全身各個(gè)部位，包括淋巴結(jié)、骨髓、骨、淺表器官、胸腔臟器、腹腔臟器以及遠(yuǎn)離手術(shù)部位的腦脊髓硬膜外間隙（表1）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移報(bào)告病例最常見，占本研究納入GBM病例的33.3%；骨轉(zhuǎn)移中，椎體報(bào)告病例最常見，占26.5%；體表轉(zhuǎn)移中，遠(yuǎn)隔手術(shù)部位的體表軟組織轉(zhuǎn)移報(bào)告病例最常見，占6.8%；胸腔轉(zhuǎn)移中，肺轉(zhuǎn)移報(bào)告病例最常見，占35.4%；腹腔轉(zhuǎn)移中，肝轉(zhuǎn)移報(bào)告病例最常見，占12.2%。

2.3 伴全身轉(zhuǎn)移成人GBM患者生存分析 本研究納入病例從初次手術(shù)至全身轉(zhuǎn)移發(fā)生的中位間隔10個(gè)月（0～148個(gè)月），從發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移至患者死亡中位間隔4.5個(gè)月（0～27個(gè)月），中位總生存期14.8月（1～150個(gè)月）。2005年Stupp方案的發(fā)表以及隨后在世界各地臨床工作中的廣泛應(yīng)用為GBM治療史上的重要進(jìn)展，為了減少Stupp方案的異質(zhì)性影響以及長(zhǎng)時(shí)間跨度病例異質(zhì)性影響，本研究?jī)H對(duì)2007年之后發(fā)表的應(yīng)用了Stupp方案并發(fā)生全身轉(zhuǎn)移病例的總體生存相關(guān)因素進(jìn)行了分析，共49例患者納入分析。單因素分析Log-rank檢驗(yàn)顯示年齡≤40歲、全切除、多次手術(shù)以及未合并顱內(nèi)復(fù)發(fā)患者的總體生存顯著延長(zhǎng)，Kaplan-Meier生存曲線提示上述因素均滿足等比例風(fēng)險(xiǎn)假定，進(jìn)一步納入Cox回歸多因素分析進(jìn)一步證實(shí)了年齡≤40歲、全切除以及未合并顱內(nèi)復(fù)發(fā)的患者總體生存顯著延長(zhǎng)（Plt;0.05，表2）。

2.4 與GBM全身轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子病理研究 本研究中，39例（39/147，26.5%）報(bào)道了基因檢測(cè)的結(jié)果，其中，28例僅報(bào)道了顱內(nèi)腫瘤的基因檢測(cè)結(jié)果，9例同時(shí)報(bào)道了顱內(nèi)腫瘤與顱外轉(zhuǎn)移腫瘤的基因檢測(cè)結(jié)果，2例僅報(bào)道了顱外轉(zhuǎn)移腫瘤的基因檢測(cè)結(jié)果。

顱內(nèi)腫瘤的基因檢測(cè)主要聚集于膠質(zhì)瘤分子病理診斷及預(yù)后判斷的常見分子，例如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型（陽性率27/30），O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）甲基化（陽性率7/26），端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動(dòng)子突變（陽性率8/9），表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴(kuò)增（陽性率6/9），α-地中海貧血伴智力低下綜合征基因（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）突變（陽性率3/4），CDKN2A/B缺失（陽性率4/4），1p/19q缺失（陽性率1/6）。少部分病例也報(bào)道了常見的抑癌基因和癌基因的檢測(cè)結(jié)果，例如TP53突變（陽性率6/8），磷酸酶與張力蛋白同源物基因（phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）缺失（陽性率6/6），RB1突變（陽性率5/5），MYCN擴(kuò)增（陽性率2/2）和CDK4擴(kuò)增（陽性率2/2）。目前尚無全身轉(zhuǎn)移GBM與無轉(zhuǎn)移GBM在基因表達(dá)方面的對(duì)照研究發(fā)表，因此也無法判斷上述基因改變與轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

通過高通量二代測(cè)序技術(shù)，9例患者報(bào)道了顱內(nèi)腫瘤與顱外轉(zhuǎn)移腫瘤的基因?qū)Ρ葯z測(cè)結(jié)果（表3）。不同的研究所檢測(cè)的基因項(xiàng)目存在區(qū)別，而且不同病例之間檢測(cè)的基因結(jié)果呈現(xiàn)明顯異質(zhì)性。依據(jù)目前的結(jié)果，尚無特定基因促進(jìn)了GBM的全身轉(zhuǎn)移或某一部位的轉(zhuǎn)移。

出于尋找靶向藥物或免疫治療藥物的目的，有2例僅報(bào)道了肺轉(zhuǎn)移灶和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的高通量二代測(cè)序結(jié)果。在肺轉(zhuǎn)移灶中可見KRAS突變、TP53突變和FGFR3融合。在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中可見TP53突變、PTEN突變、PARP4突變和CSMD3突變。如果將此2例檢測(cè)結(jié)果，與前述報(bào)道的顱內(nèi)原發(fā)灶檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，TP53突變及PTEN突變似乎仍為相對(duì)常見的共享基因突變。

綜合39例患者的基因檢測(cè)結(jié)果，無論其原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，從報(bào)道的數(shù)量以及陽性比例來看，IDH野生型（陽性率27/30）、TERT啟動(dòng)子突變（陽性率11/13）、PTEN突變（陽性率10/11）、TP53突變（陽性率10/13）和RB1突變（陽性率8/9）為相對(duì)常見的基因改變。

3 討 論

本研究匯總更新了發(fā)生神經(jīng)軸外全身轉(zhuǎn)移的成人GBM病例的臨床特征。其中，男性多于女性；患者群體年齡較輕，中位年齡約45歲；轉(zhuǎn)移幾乎可見于全身各器官，其中常見的轉(zhuǎn)移部位為骨、肺及淋巴結(jié)；自GBM初次診斷至轉(zhuǎn)移發(fā)生的中位間隔約10個(gè)月；自轉(zhuǎn)移發(fā)生至患者死亡的中位間隔約4.5個(gè)月；中位總體生存約14.8個(gè)月。上述特征與既往薈萃分析結(jié)果類似^{［2，4-7］}。

全身轉(zhuǎn)移且無顱內(nèi)復(fù)發(fā)患者相較于合并顱內(nèi)復(fù)發(fā)患者的總體生存顯著延長(zhǎng)。Pietschmann等^［2］發(fā)現(xiàn)發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移的GBM病例的生存要優(yōu)于僅表現(xiàn)腦、脊髓播散病例的生存。Piccirilli等^［4］發(fā)現(xiàn)，雖然GBM患者發(fā)生了全身轉(zhuǎn)移，但患者的死因往往并非轉(zhuǎn)移病灶，大部分仍然為顱內(nèi)病變復(fù)發(fā)并侵襲顱內(nèi)深部結(jié)構(gòu)所致；由此可知，顱內(nèi)病變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展為決定患者生存的關(guān)鍵因素。本研究顯示，全切除為合并全身轉(zhuǎn)移GBM患者生存延長(zhǎng)的顯著因素，原因可能在于全切延緩了顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)或進(jìn)展。目前，對(duì)于發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的病例尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Lun等^［5］認(rèn)為，盡量利用當(dāng)前可獲得的治療手段，如手術(shù)+放療+化療+分流治療等綜合措施積極處理相較于單一治療措施更利于患者生存期的延長(zhǎng)。因此，基于當(dāng)前的研究，全切基礎(chǔ)上的綜合治療為該類患者合理的治療策略。

雖然本研究?jī)H聚焦于成人病例，但是發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的病例群體年齡仍然較輕，中位年齡僅約45歲，明顯低于既往許多報(bào)道的無轉(zhuǎn)移GBM病例群體年齡，如Stupp等報(bào)道的大宗非轉(zhuǎn)移病例的中位年齡為56歲^［16］；該結(jié)果顯示，年輕患者可能更易發(fā)生全身轉(zhuǎn)移。年齡與GBM患者生存相關(guān)既往已有許多研究證實(shí)，而且40歲為GBM患者生存迥異的重要分界點(diǎn)^［17］，本研究結(jié)果顯示年齡≤40歲發(fā)生全身轉(zhuǎn)移患者的總體生存顯著較長(zhǎng)，由此，年輕患者轉(zhuǎn)移多發(fā)似乎可歸因于患者的較長(zhǎng)生存，既往有學(xué)者認(rèn)為可能恰因患者生存的延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移病灶有充足的時(shí)間得以生長(zhǎng)，并顯現(xiàn)癥狀從而被檢測(cè)出來^［2，14］。

本研究結(jié)果顯示，約3.4%患者未經(jīng)歷開顱手術(shù)治療也發(fā)生了全身轉(zhuǎn)移，有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)前約20.6%GBM患者的外周循環(huán)血中已可檢測(cè)出腫瘤細(xì)胞^{［10，18］}，由此，轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特性密切關(guān)聯(lián)。轉(zhuǎn)移機(jī)制復(fù)雜，但首要條件是腫瘤細(xì)胞能夠移行并侵襲進(jìn)入腦內(nèi)淋巴和血液系統(tǒng)，因此，腫瘤細(xì)胞的侵襲特性尤顯重要^{［12，19］}。呈現(xiàn)強(qiáng)侵襲特性的膠質(zhì)瘤細(xì)胞依據(jù)轉(zhuǎn)錄基因組特征呈現(xiàn)間質(zhì)型^［10］，或者其他亞型在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境刺激下發(fā)生間質(zhì)型轉(zhuǎn)變，如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。間質(zhì)型腫瘤細(xì)胞通常聚集于壞死灶周邊或腫瘤實(shí)體周邊沿白質(zhì)纖維分布，繼而參與了腫瘤壞死灶的重建或腫瘤的侵襲、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移^{［10，12，15］}。Sullivan等^［10］對(duì)7例GBM患者外周血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞和腦原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)錄特征進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的循環(huán)腫瘤細(xì)胞均呈現(xiàn)明顯間質(zhì)型轉(zhuǎn)錄特征，表達(dá)SERPINE1、TGFB1、TGFBR2和VIM等間質(zhì)型標(biāo)志基因，雖然腦原發(fā)腫瘤呈現(xiàn)多種轉(zhuǎn)錄亞型共存的特點(diǎn)。他們進(jìn)一步對(duì)1例發(fā)生了肺和肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤的患者研究發(fā)現(xiàn)，上述轉(zhuǎn)移部位腫瘤也主要呈現(xiàn)間質(zhì)型，間質(zhì)型腫瘤細(xì)胞占比分別為61.6%和53.9%，因此提示GBM中的間質(zhì)型克隆參與了轉(zhuǎn)移發(fā)生。

理論上，一些間質(zhì)亞型的特征基因或EMT特征基因可能參與了轉(zhuǎn)移驅(qū)動(dòng)，而且作為驅(qū)動(dòng)基因應(yīng)該共存于顱內(nèi)原發(fā)和顱外轉(zhuǎn)移病變。本研究顯示，近年來越來越多的病例報(bào)道了發(fā)生全身轉(zhuǎn)移GBM細(xì)胞的高通量基因測(cè)序結(jié)果以試圖尋找轉(zhuǎn)移驅(qū)動(dòng)基因，其中一些研究發(fā)現(xiàn)了一些共享基因改變。Sullivan等^［10］發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)原發(fā)腫瘤及肺轉(zhuǎn)移灶中均存在PDGFRβ突變，提示該突變亞群驅(qū)動(dòng)了轉(zhuǎn)移的發(fā)生；該基因活化突變與細(xì)胞增殖、血管發(fā)生以及EMT相關(guān)。Ruff等^［11］發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)原發(fā)灶與椎體轉(zhuǎn)移灶均存在BRAF V600E及TERT啟動(dòng)子突變。TERT啟動(dòng)子突變?cè)贕BM中常見，而BRAF V600E突變則罕見，僅占1.7%，該癌基因活化突變具有明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Mohme等^［12］對(duì)1例在抗程序性細(xì)胞死亡1（programmed death protein 1，PD-1）檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中發(fā)生椎體轉(zhuǎn)移的病例研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均表現(xiàn)TPDF52L3和HIVEP2突變。TPDF52L3突變意義不明，而HIVEP2失活突變促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Umphlett等^［13］在1例合并廣泛顱外轉(zhuǎn)移的病例中發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)原發(fā)病灶、復(fù)發(fā)病灶及顱外乳腺、肝臟和網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移病灶均存在BRCA1突變。BRCA1突變?cè)贕BM中罕見，發(fā)生率約1.4%；合并該突變的腫瘤細(xì)胞在放療和替莫唑胺化療作用下發(fā)生克隆進(jìn)展，獲得更強(qiáng)的侵襲表型繼而發(fā)生轉(zhuǎn)移。Noch等^［14］報(bào)道了10例迄今最大宗的顱內(nèi)原發(fā)病灶和/或顱外轉(zhuǎn)移病灶的基因檢測(cè)結(jié)果，其中4例顱內(nèi)病灶和顱外轉(zhuǎn)移病灶均存在共享基因改變，而且主要表現(xiàn)為癌基因或抑癌基因的改變，其中TP53突變、PTEN突變、RB1突變和TERT啟動(dòng)子突變最為常見。Kleinschmidt等^［19］報(bào)道了1例顱內(nèi)原發(fā)灶和顱外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均表現(xiàn)FGFR3：：TACC3基因融合的病例，同時(shí)也表現(xiàn)有PDZT2：：TERT融合；PDZT2：：TERT融合目前意義不明，可能類似于TERT啟動(dòng)子突變的效應(yīng)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖；FGFR3：：TACC3基因融合的GBM少見，但通常該類患者具有相對(duì)較長(zhǎng)的生存，同時(shí)甲基組學(xué)提示顱內(nèi)原發(fā)病灶呈現(xiàn)強(qiáng)侵襲特性的間質(zhì)表型，因此，轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能歸因于患者較長(zhǎng)的生存以及腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)侵襲特性。綜上，目前尚無特定的基因改變促進(jìn)GBM的全身轉(zhuǎn)移或某一部位的轉(zhuǎn)移，因此轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能為多克隆多基因突變的結(jié)果，這也符合GBM具有明顯異質(zhì)性的特征，但綜合上述不同突變基因的效應(yīng)，似乎均具有促增殖和促侵襲效應(yīng)。

綜合所有病例報(bào)道的基因檢測(cè)結(jié)果，無論其原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，從報(bào)道的數(shù)量以及陽性比例來看，IDH野生型、TERT啟動(dòng)子突變、PTEN突變、TP53突變和RB1突變?yōu)橄鄬?duì)常見的基因突變。IDH野生和TERT啟動(dòng)子突變?yōu)镚BM診斷的特征基因改變，因此最為常見。TP53突變、PTEN突變以及RB1突變?yōu)榕c許多人體癌癥包括GBM發(fā)生密切相關(guān)的抑癌基因突變，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)，同時(shí)PTEN突變也為GBM EMT或間質(zhì)亞型較特征的改變^［20-22］。Suwala等^［23］發(fā)現(xiàn)，同時(shí)表現(xiàn)TP53突變、PTEN突變以及RB1突變的伴原始神經(jīng)元成分的GBM細(xì)胞呈現(xiàn)了明顯的侵襲特性，10例患者中4例發(fā)現(xiàn)有造成脊髓轉(zhuǎn)移的軟腦膜播散。綜合這幾類常見基因改變結(jié)果同樣提示，促增殖、促侵襲基因改變促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

最后，本研究具有一定的局限性。由于該類疾病的罕見性，為了盡可能全地納入病例以較真實(shí)地反映該類病例的臨床特征，本研究納入病例年限跨度大，不同年代以及不同研究機(jī)構(gòu)報(bào)道的病例之間具有異質(zhì)性。少部分病例報(bào)道數(shù)據(jù)不全而未能納入統(tǒng)計(jì)分析，造成選擇偏倚。依據(jù)2021年WHO分類，GBM特指IDH野生型病例，而既往病例報(bào)道的GBM診斷同時(shí)包括了IDH突變型。各研究報(bào)道的基因檢測(cè)項(xiàng)目差異較大，部分研究?jī)H報(bào)道顱內(nèi)原發(fā)灶的結(jié)果，部分研究?jī)H報(bào)道轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)結(jié)果，造成基因檢測(cè)結(jié)果的異質(zhì)性。

綜上所述，成人GBM全身轉(zhuǎn)移罕見，轉(zhuǎn)移幾乎可見于全身各器官，其中常見的轉(zhuǎn)移部位為骨、肺及淋巴結(jié)；男性多于女性患者；群體年齡較輕，中位年齡45歲；顱內(nèi)病變?nèi)谐哪贻p患者以及未合并顱內(nèi)復(fù)發(fā)的全身轉(zhuǎn)移患者的生存顯著較長(zhǎng)。綜合目前的基因檢測(cè)結(jié)果，尚無特定的基因改變促進(jìn)了GBM的全身轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的發(fā)生應(yīng)為多克隆基因突變進(jìn)展的結(jié)果，其中，促增殖、促侵襲類基因改變?nèi)绨┗蚧蛞职┗蛲蛔兗半S之誘發(fā)的EMT類相關(guān)基因改變可能發(fā)揮了重要作用。未來研究中，轉(zhuǎn)移驅(qū)動(dòng)基因似乎應(yīng)該聚焦于上述兩類基因中尋找。總之，可以預(yù)想，未來隨著更有效治療方式的出現(xiàn)，GBM患者生存的進(jìn)一步延長(zhǎng)，全身轉(zhuǎn)移病例的發(fā)現(xiàn)會(huì)越來越多，而前瞻性的多中心合作研究更有利于轉(zhuǎn)移機(jī)制的揭示。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曾令成負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及分析、解釋數(shù)據(jù)；厲華、陳如東、楊洪寬負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋數(shù)據(jù)；陳堅(jiān)、于加省負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂；閔曉黎、于加省負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析、獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)。

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（收稿2024-02-09 修回2024-04-23）