LAR與晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的關(guān)系

［摘要］ 目的

分析乳酸脫氫酶（LDH）和清蛋白（ALB）及其比值（LAR）與晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的關(guān)系，以及影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

方法 選取2021年12月—2022年12月在臨汾市中心醫(yī)院接受新輔助放化療的86例晚期食管鱗癌病人為研究對(duì)象，并依據(jù)預(yù)后結(jié)果分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。比較兩組病人治療后LDH、ALB和LAR；分析LAR與預(yù)后的關(guān)系及其評(píng)估價(jià)值，以及影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

結(jié)果 預(yù)后良好組LDH和LAR顯著低于預(yù)后不良組，而ALB顯著高于預(yù)后不良組（t=11.584～14.984，Plt;0.05）；LDH、ALB及LAR評(píng)估晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的受試者工作特征曲線下面積分別為0.832、0.744和0.919。 預(yù)后不良組腫瘤為低分化和浸潤(rùn)深度≥5 mm的構(gòu)成比均顯著高于預(yù)后良好組（χ2=8.524、10.223，Plt;0.05）。Logistic回歸分析顯示，腫瘤分化程度低、浸潤(rùn)深度≥5 mm和LAR≥8.4是影響晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（OR=3.043～4.604，95% CI =（1.468～1.801）～（6.310～11.773），Plt;0.05）。

結(jié)論 腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度和LAR是影響晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的危險(xiǎn)因素，對(duì)晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后有一定評(píng)估效能。

［關(guān)鍵詞］ 食管腫瘤；腫瘤輔助療法；乳酸脫氫酶類；清蛋白類；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

［中圖分類號(hào)］ R735.1;R345.41

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）05-0733-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.154

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241105.1011.004;2024-11-05 13：40：22

Association between lactate dehydrogenase-albumin ratio and prognosis after neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma

KONG Chuixiu， ZHU Pengjin， LI Yanli， HAN Nana， XIE Xiaoxia

（Digestive Oncology Department 1， Linfen Central Hospital， Linfen 041000， China）

［Abstract］Objective To investigate the association of lactate dehydrogenase （LDH）， albumin （ALB）， and LDH-ALB ratio （LAR） with the prognosis after neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma， as well as the risk factors for prognosis.

Methods A total of 86 patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma who received neoadjuvant chemoradiotherapy in Linfen Central Hospital from December 2021 to December 2022 were enrolled as subjects， and they were divided into poor prognosis group and good prognosis group. The two groups were compared in terms of LDH， ALB， and LAR after treatment， and the association between LAR and prognosis was analyzed， as well as the value of LAR in evaluating prognosis and the risk factors for prognosis.

Results Compared with the poor prognosis group， the good prognosis group had significantly lower levels of LDH and LAR and a significantly higher level of ALB （t=11.584-14.984，Plt;0.05）. LDH， ALB， and LAR had an area under the receiver operating characteristic curve of 0.832， 0.744， and 0.919， respectively， in predicting the prognosis of patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma. Compared with the good prognosis group， the poor prognosis group had a significantly higher constituent ratio of patients with poorly differentiated tumor or a depth of invasion of ≥5 mm （χ2=8.524，10.223;Plt;0.05）. The Logistic regression analysis showed that a low degree of tumor differentiation， a depth of invasion of ≥5 mm， and LAR ≥8.4 were influencing factors for poor prognosis after neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma （OR=3.043-4.604，95%CI=1.468-1.801 to 6.310-11.773，Plt;0.05）.

Conclusion Degree of tumor differentiation， depth of invasion， and LAR are risk factors for prognosis after neoadjuvant chemoradiothe-

rapy in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma， with a certain efficacy in predicting the prognosis of patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy.

［Key words］ esophageal neoplasms; neoadjuvant therapy; lactate dehydrogenases; albumins; risk factors; prognosis

食管癌是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中鱗狀細(xì)胞癌是其最主要的病理類型［1］。2020年我國(guó)食管癌死亡病例約30.1萬(wàn)，占全球近50%［2］。對(duì)晚期食管鱗癌病人進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療可縮小腫瘤體積，提高手術(shù)切除效果和病理緩解率，從而改善病人預(yù)后，但因病人細(xì)胞氧合狀態(tài)、微血管分布、遺傳狀態(tài)等因素影響，腫瘤組織對(duì)放化療敏感性差異很大［3-4］。乳酸脫氫酶（LDH）在組織低氧時(shí)和惡性腫瘤中表達(dá)升高，清蛋白（ALB）則反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［5-6］。近年來(lái)，LDH與ALB比值（LAR）在多種惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估中顯示出潛在價(jià)值［7-8］。然而，LAR在晚期食管鱗癌新輔助放化療預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究尚少見(jiàn)。因此，本研究探討LAR與晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的關(guān)系，并分析了影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床精準(zhǔn)治療提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2021年12月—2022年12月臨汾市中心醫(yī)院診治的86例晚期食管鱗癌病人為研究對(duì)象。其中，男性49例，女性37例；平均年齡（58.3±5.5）歲。平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（20.9±4.9）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、胃鏡組織病理學(xué)檢查診斷為食管鱗癌，分期為Ⅳ期；②均在本院接受新輔助放療和化療；③Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥65分；④臨床資料完整；⑤全部病人及監(jiān)護(hù)人簽署同意書(shū)，醫(yī)院倫理委員會(huì)已審核通過(guò)（倫審第2021-28號(hào)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤以及血液系統(tǒng)疾??；②嚴(yán)重器官功能障礙；③對(duì)放化療不耐受，有過(guò)敏反應(yīng)；④測(cè)量病灶不能顯示者，包括小病灶（長(zhǎng)徑＜10 mm）或者病理檢測(cè)淋巴結(jié)短徑為10～15 mm。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有研究對(duì)象的基線資料，包括病人的年齡、性別、BMI、吸煙飲酒史、血清總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）、發(fā)病部位、分化程度、浸潤(rùn)深度及腫瘤最大長(zhǎng)徑等信息。

1.2.2 血清LDH和ALB檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化分析儀（北京瑞科中儀科技有限公司）檢測(cè)所有研究對(duì)象血清LDH活力和ALB含量，并計(jì)算LAR。具體操作流程按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 腫瘤浸潤(rùn)深度檢測(cè)［9-10］ 采用EU-ME2超聲診斷儀和GF-UCT260超聲內(nèi)鏡（UM-3R探頭頻率為20 MHz）進(jìn)行檢測(cè)。首先確定病變位置后將胃內(nèi)空氣排盡，注入無(wú)菌水；然后插入超聲微探頭，在病變部位充滿水后進(jìn)行掃描，掃描范圍包括病灶及其周圍。及時(shí)記錄黏膜累及層次和浸潤(rùn)深度，并查看是否有淋巴結(jié)增大。

1.2.4 新輔助放化療方法［11-12］ 所有病人均接受新輔助放化療，28 d為1周期，共治療5周期。放療方案：放療前行CT模擬定位掃描，掃描層厚5 mm，由院內(nèi)放療專業(yè)醫(yī)師修改、確認(rèn)靶區(qū)，計(jì)劃靶體積（PTV）95%接受100%以上的處方照射劑量；肺的照射劑量限制為受照射劑量≥5 Gy的肺體積占全肺體積的比例（V5，以下類推）≤55%（或≤60%）、V20≤25%（或≤30%）、V30≤18%，心臟的照射劑量限制為平均劑量≤30 Gy，脊髓的最大劑量應(yīng)≤45 Gy；采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療方式，處方劑量DT為40 Gy/20 F，每次2.0 Gy，每天1次，每周5次，共4周?；煼桨福河诜暖?5 d后實(shí)施化療治療，采用紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療方案，第1天使用紫杉醇（國(guó)藥準(zhǔn)字：H10980068，北京協(xié)和藥廠有限公司）125 mg/m2靜脈滴注，第1～3天使用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字：H37020523，德州德藥制藥有限公司）20 mg/m2靜脈滴注；若在化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109/L，則給予粒細(xì)胞刺激因子治療。

1.2.5 預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)與分組 根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［13-15］：完全緩解（CR），治療后腫瘤病灶完全消失，所有淋巴結(jié)短徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR），治療后腫瘤病灶面積減少≥50%；穩(wěn)定（SD），治療后腫瘤病灶面積減少＜50%或者增大＜25%；進(jìn)展（PD），治療后腫瘤病灶面積增大≥25%，或所有病灶長(zhǎng)徑之和絕對(duì)值增加＞5 mm，或出現(xiàn)≥1個(gè)新發(fā)病灶。以CR和PR者為預(yù)后良好，SD和PD者為預(yù)后不良，將病人分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或（和）百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二分類Logistic逐步回歸（α入=0.05、α出=0.10）分析晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）分析LAR對(duì)晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組治療后LDH、ALB及LAR比較

預(yù)后良好組LDH和LAR顯著低于預(yù)后不良

組，而ALB明顯高于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.584～14.984，Plt;0.05）。提示晚期食管鱗癌病人新輔助放化療后的LDH、ALB及LAR與其預(yù)后密切相關(guān)。見(jiàn)表1。

2.2 LDH、ALB及LAR對(duì)病人預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

LDH、ALB及LAR評(píng)估晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的AUC分別為0.832、0.744和0.919，其中以LAR的AUC為最大、特異度最高。提示LAR對(duì)病人預(yù)后有較高的評(píng)估價(jià)值。見(jiàn)表2和圖1。

2.3 影響病人新輔助放化療預(yù)后的單因素分析

兩組病人的年齡、性別、BMI、吸煙飲酒史、TC、TG、發(fā)病部位和腫瘤最大長(zhǎng)徑等因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。預(yù)后不良組腫瘤為低分化和浸潤(rùn)深度≥5 mm的構(gòu)成比均明顯高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.524、10.223，Plt;0.05）。提示腫瘤分化程度和浸潤(rùn)深度是影響晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

2.4 影響病人預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

以晚期食管鱗癌病人新輔助放化療的預(yù)后為因變量（良好=0、不良=1），以單因素分析差異有顯著性的指標(biāo)為自變量（賦值為分化程度：中/高分化=0，低分化=1；浸潤(rùn)深度：＜5 mm=0，≥5 mm=1；LAR：＜8.4=0，≥8.4=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)深度和LAR是晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.043～4.604，95%CI=（1.468～1.801）～（6.310～11.773），Plt;0.05）。提示腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度和LAR等變量是影響晚期食管鱗癌病人新輔助放化療不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

3 討" 論

2020年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)食管癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分別居第5位和第4位，極高的發(fā)病率與死亡率嚴(yán)重威脅人們生活質(zhì)量與生命安全［16-18］。我國(guó)食管癌以鱗癌為主，約占總體發(fā)病率的92%［19-20］。針對(duì)晚期食管鱗癌病人的治療難

度較大，即便采取有效的新輔助放化療，仍只有約35%的病人獲得病理學(xué)的完全緩解［21-22］。因此，尋找有效的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)對(duì)臨床有重要價(jià)值。

LDH是糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵催化酶，對(duì)細(xì)胞的代謝狀態(tài)高度敏感，其活力異常升高預(yù)示著機(jī)體無(wú)氧酵解、低氧狀態(tài)和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程［23-24］。ALB可維持血漿滲透壓，反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，用于輔助診斷影響肝臟代謝功能的疾?。?5-26］。諸多關(guān)于癌癥預(yù)后的研究中均有顯示，LAR可用于判斷惡性腫瘤病人的預(yù)后，術(shù)前LAR對(duì)判斷肝細(xì)胞癌病人預(yù)后有一定價(jià)值，在結(jié)腸癌和膠質(zhì)瘤病人中LAR是其預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［27-28］。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組LDH和LAR顯著低于預(yù)后不良組，而ALB顯著高于預(yù)后不良組。提示LAR與晚期食管鱗癌病人新輔助放化療的預(yù)后有關(guān)，且高水平的LAR是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。分析原因可能是在腫瘤細(xì)胞代謝過(guò)程中，LDH是糖酵解途徑中的重要限速酶，而在腫瘤細(xì)胞增殖活躍時(shí)微環(huán)境會(huì)嚴(yán)重低氧，需通過(guò)上調(diào)LDH無(wú)氧酵解來(lái)維持其存活和增殖所需要的能量，以保證在低氧狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞進(jìn)行糖酵解代謝并降低需氧量［29-31］。同時(shí)，LDH與丙酮酸相互轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的乳酸可改變腫瘤微環(huán)境，可讓腫瘤細(xì)胞免疫逃避，使腫瘤細(xì)胞能夠抑制免疫攻擊［32-33］。眾所周知，在腫瘤微環(huán)境中炎癥細(xì)胞會(huì)釋放炎癥細(xì)胞因子、活性遞質(zhì)，不斷產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使機(jī)體免疫防御功能被削弱，對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡變、侵襲和轉(zhuǎn)移起到促進(jìn)作用［34-36］。ALB含量可反映晚期食管鱗狀細(xì)胞癌病人的系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，其值越低說(shuō)明病人的營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫力越差。此外，低ALB血癥與機(jī)體慢性炎癥密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致蛋白分解加速，刺激相關(guān)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素4和6等炎癥因子影響ALB的合成，從而使ALB含量下降，促使微血管的生成，影響晚期食管鱗癌病人新輔助放化療的預(yù)后［37-39］。本文的研究結(jié)果顯示，LAR評(píng)估晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的AUC為0.919，靈敏度為88.6%，且LAR≥8.4是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示LAR可作為評(píng)估晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后的輔助指標(biāo)。本研究結(jié)果還顯示，腫瘤分化程度低和浸潤(rùn)深度≥5 mm也是晚期食管鱗癌病人新輔助放化療不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這是由于腫瘤細(xì)胞低分化意味著其組織分化差、異質(zhì)性高，預(yù)后一般較差。腫瘤浸潤(rùn)深度通常是指腫瘤細(xì)胞侵襲病人組織器官的深度，一般被用作評(píng)價(jià)腫瘤侵襲力的指標(biāo)［40-41］。提示對(duì)于腫瘤分化程度低和浸潤(rùn)深度≥5 mm的病人應(yīng)予以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，以降低晚期食管鱗癌病人新輔助放化療預(yù)后不良人群數(shù)量［42］。

綜上所述，LAR在新輔助放化療預(yù)后不良的晚期食管鱗癌病人中顯著升高，可作為評(píng)估病人預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。但是，本研究尚存在不足之處，本文為單中心研究且樣本量小，沒(méi)有長(zhǎng)期全面地對(duì)病人進(jìn)行充分評(píng)估，可能對(duì)本文結(jié)果造成偏倚，還需要擴(kuò)大樣本量及來(lái)源，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間、多中心、前瞻性的研究，以驗(yàn)證本文的結(jié)論。

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（本文編輯 于國(guó)藝）

［收稿日期］2024-02-23; ［修訂日期］2024-08-13

［基金項(xiàng)目］中華國(guó)際科學(xué)交流基金會(huì)檢驗(yàn)檢測(cè)科技專項(xiàng)基金項(xiàng)目（Z2020LSXB004）

［第一作者］孔垂秀（1987-），女，碩士，主治醫(yī)師。E-mial：chuixiu101@163.com。