C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值與不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性研究

【摘要】 背景 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)（CCC）能減輕嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄患者的心肌缺血程度，改善其預(yù)后，但不同患者的CCC形成差異顯著。影響CCC形成的因素尚不完全清楚，但炎癥和一些炎癥標(biāo)志物的增加與CCC存在相關(guān)性。C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（CAR）是新報(bào)道的炎癥指標(biāo)，多項(xiàng)研究表明其在反映心血管炎癥方面優(yōu)于C反應(yīng)蛋白（CRP）和白蛋白（ALB）。目前CAR水平與CCC形成的相關(guān)研究甚少。目的 探討CAR與不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者CCC形成的關(guān)系。方法 納入2021年12月—2022年11月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療的135例UAP患者為研究對(duì)象，收集患者的臨床資料，采用Rentrop分級(jí)法評(píng)定CCC級(jí)別，將患者分為CCC形成不良組（Rentrop分級(jí)0～1級(jí)，n=52）和CCC形成良好組（Rentrop分級(jí)2～3級(jí)，n=83）。采用單因素Logistic回歸和多因素Logistic回歸分析探討UAP患者CCC形成不良的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)CRP、ALB及CAR對(duì)UAP患者CCC形成不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。結(jié)果 共納入135例UAP患者，其中男87例，女48例，平均年齡（65.5±7.1）歲。CCC形成不良組患者糖尿病、吸煙史比例、CRP、CAR高于CCC形成良好組，ALB低于CCC形成良好組（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示CAR、糖尿病是UAP患者CCC形成不良的影響因素（Plt;0.05）。繪制CRP、ALB、CAR預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的ROC曲線，結(jié)果顯示，CRP、ALB、CAR預(yù)測(cè)CCC形成不良的AUC分別為0.771〔95%CI（0.691，0.851）〕、0.745〔95%CI（0.663，0.827）〕、0.813〔95%CI（0.739，0.886）〕；其中CAR預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的AUC高于CRP（Z=3.869，Plt;0.001）、ALB（Z=3.044，P=0.002），CRP預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的AUC高于ALB（Z=2.000，P=0.046）。結(jié)論 CAR、糖尿病是UAP患者CCC形成不良的影響因素，CAR升高可預(yù)測(cè)CCC形成不良，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于CRP和ALB。

【關(guān)鍵詞】 心絞痛，不穩(wěn)定型；血液循環(huán)；側(cè)支循環(huán)；C反應(yīng)蛋白；血清白蛋白；相關(guān)性分析；影響因素分析

【中圖分類號(hào)】 R 541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0081

【引用本文】 陳偉翔，殷人麟，凌琳，等. C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值與不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（27）：3430-3434. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0081. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Coronary collateral circulation（CCC）reduces the degree of myocardial ischemia and improves prognosis of patients with severe coronary artery stenosis，but CCC development varies significantly among different patients. The influencing factors of CCC development still remain clear，but the increase of inflammation response and inflammatory markers is associated with CCC. The C-reactive protein to albumin ratio（CAR）is a newly reported indicator of inflammation，which has been shown in several studies to be superior to C-reactive protein（CRP）and albumin（ALB）in reflecting cardiovascular inflammation. At present，there are few studies on the correlation between CAR level and CCC development. Objective To investigate the correlation between CAR and CCC development in unstable angina pectoris（UAP）patients. Methods One hundred and thirty-five UAP patients who underwent percutaneous coronary intervention during their hospitalization in the Cardiology Department of the First Affiliated Hospital of Soochow University from December 2021 to November 2022 were enrolled as study subjects. The clinical data of the patients were collected and the CCC grade was assessed using the Rentrop grading method. The patients were divided into the well-developed CCC group（Rentrop grade 2-3，n=52）and poor-developed CCC group（Rentrop grade 0-1，n=83）according to the angiographic results. Univariate Logistic regression and multivariate Logistic regression analyses were used to explore the influencing factors of poor-developed CCC in UAP patients. Receiver operating characteristic curves （ROC curves） were plotted to evaluate the predictive value of CRP，ALB and CAR on poor-developed CCC，the area under the ROC curve （AUC） was calculated. Results A total of 135 UAP patients were enrolled，including 87 males and 48 females，with an average age of（65.5±7.1）years. The proportions of diabetes mellitus，smoking，CRP，and CAR of patients in the poor-developed CCC group were significantly higher than the well-developed CCC group（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis results showed that CAR and diabetes mellitus were influencing factors for poor-developed CCC in UAP patients（Plt;0.05）. The ROC curve results of CRP，ALB，and CAR in predicting poor-developed CCC showed that the AUC of CRP，ALB，and CAR in predicting poor-developed CCC in UAP patients were 0.771〔95%CI（0.691，0.851）〕，0.745〔95%CI（0.663，0.851）〕，0.813〔95%CI（0.739，0.886）〕. The AUC of CAR in predicting poor-developed CCC was higher than CRP（Z=3.869，Plt;0.001），ALB（Z=3.044，P=0.002），the AUC of CRP in predicting poor-developed CCC was higher than ALB（Z=2.000，P=0.046）. Conclusion CAR and diabetes mellitus are influencing factors for poor-developed CCC in UAP patients，elevated CAR level can predict poor-developed CCC with higher predictive value than CRP and ALB.

【Key words】 Angina，unstable；Blood circulation；Collateral circulation；C reactive protein；Serum albumin；Correlation analysis；Root cause analysis

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)（CCC）是機(jī)體在冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重缺血時(shí)而形成的代償反應(yīng)。良好的CCC能在一定程度上保護(hù)缺血的心肌，保護(hù)心臟功能，改善冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變患者的缺血性臨床癥狀和預(yù)后，被喻為“自身搭橋”。CCC的形成受多種理化因素影響，比如心肌缺血、血流壓力梯度改變、生長(zhǎng)因子及炎癥因子作用等［1］。盡管CCC形成的影響因素尚不明確，但炎癥和各種炎癥標(biāo)志物的增加與CCC發(fā)育不良有關(guān)［2-5］。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。白蛋白（ALB）作為一種負(fù)性的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平降低與許多心血管疾病的增加有關(guān)，而與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（CAR）是新報(bào)道的炎癥指標(biāo)，多項(xiàng)研究表明其在反映心血管炎癥方面優(yōu)于CRP和ALB［6-9］。目前CAR水平與CCC形成的相關(guān)研究甚少。本研究通過(guò)分析CAR與不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者CCC形成的相關(guān)性，探討CAR對(duì)CCC形成的評(píng)估價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021年12月—2022年11月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療的135例UAP患者為研究對(duì)象。UAP診斷依據(jù)《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［10］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡gt;18歲；（2）冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示左前降支、回旋支及右冠狀動(dòng)脈中至少有1支狹窄≥95%；（3）患者在入院后均口服阿司匹林、替格瑞洛/氯吡格雷抗血小板治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肌梗死，既往行冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者；（2）伴有肺梗死、嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；（3）合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；（4）合并感染性疾病者。本研究通過(guò)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔（2023）倫研批第096號(hào)〕，所有患者知情同意。

1.2 臨床資料收集 采集患者入院時(shí)的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史（定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上）、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥）。在患者入院次日清晨采集靜脈血，檢測(cè)血紅蛋白（HGB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、CRP、ALB、空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），并計(jì)算CAR，CAR（%）=CRP（mg/L）/ALB（g/L）×100%。所有患者行冠狀動(dòng)脈造影檢查。

1.3 CCC分級(jí)及患者分組 由2～3名經(jīng)驗(yàn)豐富的高級(jí)職稱醫(yī)師根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果評(píng)定CCC級(jí)別：無(wú)CCC形成為0級(jí)；可見(jiàn)CCC緩慢灌注，但閉塞血管未顯影為1級(jí)；可見(jiàn)CCC灌注閉塞血管，使其部分顯影為2級(jí)；CCC充分灌注閉塞血管使其顯影，造影劑充盈和排出時(shí)間正常為3級(jí)。本研究依據(jù)Rentrop分級(jí)將患者分為CCC形成不良組（Rentrop分級(jí)0～1級(jí)，n=52）和CCC形成良好組（Rentrop分級(jí)2～3級(jí)，n=83）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann–Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)。采用單因素Logistic回歸和多因素Logistic回歸分析探討UAP患者CCC形成不良的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)CRP、ALB及CAR對(duì)UAP患者CCC形成不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），采用Delong檢驗(yàn)比較各指標(biāo)預(yù)測(cè)CCC形成不良的AUC。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 共納入135例UAP患者，其中男87例，女48例，平均年齡（65.5±7.1）歲。CCC形成不良組患者糖尿病、吸煙史比例、CRP、CAR高于CCC形成良好組，ALB低于CCC形成良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 UAP患者CCC形成不良影響因素的單因素Logistic回歸分析 以CCC形成情況為因變量（賦值：CCC不良=0，CCC良好=1），將CCC形成不良組與CCC形成良好組間臨床資料Plt;0.2的變量作為自變量〔糖尿?。ㄙx值：無(wú)=0，有=1），吸煙史（賦值：無(wú)=0，有=1），CRP、ALB、TG、LDL-C、CAR賦值均為實(shí)測(cè)值〕納入單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、吸煙、TG、LDL-C、CRP、ALB、CAR是UAP患者CCC形成不良的影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 UAP患者CCC形成不良影響因素的多因素Logistic回歸分析 結(jié)果2.2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）的因素納入多因素Logistic回歸分析。因CRP、ALB與CAR存在強(qiáng)烈共線性，故僅取CAR納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CAR、糖尿病是UAP患者CCC形成不良的影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.4 CRP、ALB、CAR對(duì)UAP患者CCC形成不良的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制CRP、ALB、CAR預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的ROC曲線，結(jié)果顯示，CRP、ALB、CAR預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的AUC分別為0.771〔95%CI（0.691，0.851）〕、0.745〔95%CI（0.663，0.827）〕、0.813〔95%CI（0.739，0.886）〕；CRP、ALB、CAR預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的AUC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），其中CAR預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的AUC高于CRP（Z=3.869，Plt;0.001）、ALB（Z=3.044，P=0.002），CRP預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的AUC高于ALB（Z=2.000，P=0.046），見(jiàn)表3、圖1。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)與CCC形成良好的UAP患者比較，CCC形成不良的患者存在更高比例的糖尿病和吸煙史，患者CAR、CRP水平更高，ALB水平更低。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CAR和糖尿病史與UAP患者CCC形成不良相關(guān)。此外本研究發(fā)現(xiàn)CAR是預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的有效指標(biāo)。

CCC是不同冠狀動(dòng)脈之間或者是同一冠狀動(dòng)脈之間的吻合連接。冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重減少或閉塞，直徑20～350 μm的吻合支會(huì)逐漸形成功能性CCC［11］。既往研究發(fā)現(xiàn)，與CCC形成不良的患者相比，CCC形成良好的患者具有更好的心肌收縮功能、更低的心肌梗死發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，對(duì)于不能有效進(jìn)行和完成血運(yùn)重建的患者，促進(jìn)CCC形成的綜合治療可能是一個(gè)重要策略。

然而，已知即使冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞程度相同，CCC形成的程度也不盡相同。本研究納入的患者至少有一支心外膜冠狀動(dòng)脈直徑狹窄≥95%。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然血管狹窄程度大致相同，但CCC的發(fā)展程度仍存在明顯差異。既往研究表明，許多因素可能影響CCC的形成，如吸煙、運(yùn)動(dòng)、糖尿病、血脂代謝、高血壓、腎功能異常等［13-14］。此外，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。在CCC形成中，除了傳統(tǒng)的因素外，炎癥也起著至關(guān)重要的作用。各種炎癥標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、CRP、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值、血管細(xì)胞黏附分子-1等也被報(bào)道與CCC的形成有關(guān)［15-18］。NLR已被證明與心血管不良事件和死亡率有關(guān)［19］。

CRP是一種能預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生和預(yù)后的炎癥標(biāo)志物。研究表明CRP水平的升高與心血管不良結(jié)局有關(guān)［20-22］。KERNER等［2］的研究表明CRP水平的升高與冠心病患者CCC形成不良有關(guān)。KUNDI等［15］和GULEC等［22］也發(fā)現(xiàn)了CCC的發(fā)育與CRP水平呈負(fù)相關(guān)。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞和一氧化氮（NO）在CCC形成中起至關(guān)重要的作用。VERMA等［23］的研究顯示，CRP直接抑制NO合成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能惡化，因此，CRP可以抑制血管生成。此外，SCHNEEWEIS等［24］報(bào)道了CRP減少血小板源性生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移。因此，認(rèn)為CRP水平高的患者CCC形成不良可能與CRP介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙和NO釋放減少有關(guān)。ALB水平降低與急性冠脈綜合征、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［25］。ALB具有抗炎、抗氧化應(yīng)激以及抗血小板聚集等重要作用。炎癥、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化和許多心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一。因此，低ALB水平在CCC形成不良中的潛在作用可能與其抗氧化、抗炎和抗血小板聚集有關(guān)［26］。多項(xiàng)研究表明［6-9］，近年來(lái)引入的炎癥標(biāo)志物CAR在判斷炎癥方面優(yōu)于CRP和ALB。原因可能為CAR受到CRP和ALB的雙重影響，CAR升高提示機(jī)體的CRP水平相對(duì)較高，同時(shí)ALB水平較低，具有炎癥負(fù)荷的放大效應(yīng)，其預(yù)測(cè)炎癥方面的效能比單獨(dú)的CRP或ALB更敏感。

綜上所述，CAR可能是一個(gè)易于測(cè)量的指標(biāo)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)UAP患者CCC形成不良的風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究屬于單中心病例對(duì)照研究，有一定的局限性，仍需大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步明確CAR的作用。

作者貢獻(xiàn)：陳偉翔提出研究選題方向，負(fù)責(zé)研究框架設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析及論文撰寫；殷人麟負(fù)責(zé)提供研究設(shè)計(jì)思路，數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法協(xié)助；凌琳、張弛負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理；蔣廷波負(fù)責(zé)研究可行性分析，文章質(zhì)量控制；林佳負(fù)責(zé)文章審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2023-01-31；修回日期：2023-03-11）

（本文編輯：鄒琳）