代謝相關(guān)性脂肪性肝病嚴(yán)重程度與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性研究

【摘要】 背景 脂肪肝與甲狀腺結(jié)節(jié)均為臨床常見慢性疾病，且均與代謝密切相關(guān)，然而二者之間是否存在一定的相關(guān)性鮮有研究。目的 探討代謝相關(guān)性脂肪性肝病及其嚴(yán)重程度與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性。方法 選取2020年12月—2021年12月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者666例，其中輕度316例為A組，中重度350例為B組，以及同時(shí)期的本院健康體檢者330例為C組。研究對象均進(jìn)行BMI測量、血液檢測及肝臟、甲狀腺超聲檢查。采用多因素Logistic回歸分析探究代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素。結(jié)果 C組研究對象甲狀腺結(jié)節(jié)患病率（19.70%，65/330）低于A、B組（25.36%，81/316；34.86%，122/350），B組研究對象甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于A組（Plt;0.05）；B組研究對象中國超聲甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（C-TIRADS）3類、≥4類比例高于A組（Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（OR=1.447）、BMI（OR=2.847）、三酰甘油（OR=2.947）、總膽固醇（OR=3.235）、空腹血糖（OR=2.780）、糖化血紅蛋白（OR=3.371）是代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。結(jié)論 代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率增高；隨著肝臟脂肪變加重，中、重度代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)增高；年齡、體質(zhì)指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白是代謝相關(guān)性脂肪性肝病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 脂肪肝；甲狀腺結(jié)節(jié)；肝疾病；超聲；相關(guān)性研究；影響因素分析；沈陽市；Logistic模型

【中圖分類號】 R 575.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0067

【引用本文】 白一彤，林連捷，裴冬梅．代謝相關(guān)性脂肪性肝病嚴(yán)重程度與甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（27）：3392-3396. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0067.［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Both fatty liver disease and thyroid nodules are common clinical chronic diseases that are closely related to metabolism，but there is little research on whether there is a certain correlation between them. Objective To explore the overall and disease severity-specific correlations between metabolic-associated fatty liver disease（MAFLD） and thyroid nodules. Methods This study selected 666 MAFLD patients〔including 316 mild cases（group A），and 350 moderate to severe cases（group B）〕，and 330 health examinees（group C） from Shengjing Hospital of China Medical University from December 2020 to December 2021. All the subjects underwent general anthropometric measurement，blood tests and ultrasound examination of the liver and thyroid. Multivariate Logistic regression was used to explore the influencing factors of thyroid nodules in MAFLD. Results The prevalence rate of thyroid nodules in group C （19.70%，65/330）was lower than that in group A （25.36%，81/316）or B（34.86%，122/350）（Plt;0.05）. Compared with group A，group B had higher prevalence rate of thyroid nodules（Plt;0.05），and higher prevalence rates of C-TIRADS 3 and ≥4 thyroid nodules（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age（OR=1.447），BMI（OR=2.847），triacylglycerol（TG）（OR=2.947），total cholesterol（TC）（OR=3.235），fasting plasma glucose（FPG）（OR=2.780）and glycated haemoglobin（HbA1c）（OR=3.371） were the risk factors of thyroid nodules in MAFLD（Plt;0.05）. Conclusion MAFLD is associated with increased prevalence rate of thyroid nodules. The risk of malignant thyroid nodules increases with the aggravation of hepatic steatosis（namely progression from mild/moderate to severe）. Age，BMI，TG，TC，F(xiàn)PG and HbA1c are associated factors of MAFLD complicated with thyroid nodules.

【Key words】 Fatty liver；Thyroid nodules；Liver diseases；Ultrasonography；Correlation study；Root cause analysis；Shenyang；Logistic models

脂肪肝是臨床常見的慢性肝病，代謝相關(guān)性脂肪性肝病（MAFLD）作為新的命名由國際脂肪肝專家小組于2020年4月正式提出［1］。其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于超重/肥胖、2型糖尿病或代謝紊亂的證據(jù)之一，同時(shí)具備脂肪聚集的組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物證據(jù)。更改命名后的脂肪性肝病涵蓋范圍更廣，且與“代謝”密切相關(guān)。甲狀腺結(jié)節(jié)（TN）是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病，表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)部出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)囊性、實(shí)性或混合性團(tuán)塊。研究發(fā)現(xiàn)，30%～67%人群影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)TN，高達(dá)20%的TN患者術(shù)后病理提示惡性［2］。既往研究認(rèn)為，TN與代謝綜合征密切相關(guān)［3］，而MAFLD作為消化系統(tǒng)代謝性疾病與TN的相關(guān)性鮮有深度研究。本研究聚焦MAFLD群體，探討該群體TN患病情況，分析二者可能存在的代謝因素交集，擬為進(jìn)一步研究MAFLD與TN的相關(guān)性提供佐證。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年12月—2021年12月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科的MAFLD患者666例，根據(jù)《亞太肝臟研究協(xié)會代謝相關(guān)脂肪性肝病臨床診療指南簡介》［4］，將研究對象分為輕度MAFLD患者316例（A組），中重度350例（B組），以及同時(shí)期的本院健康體檢者330例（C組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：MAFLD患者符合國際脂肪肝專家小組發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡lt;18歲或gt;70歲者；（2）合并急慢性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病等者；（3）患有心腦血管、肺、腎臟、內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病者；（4）患有惡性腫瘤者；（5）妊娠期及哺乳期婦女；（6）既往有甲狀腺疾病或正在服用抗甲狀腺藥物者。本研究為回顧性研究，豁免知情同意及倫理審批。

1.2 指標(biāo)檢測 收集研究對象的臨床資料，包括年齡、性別、身高（m）、體質(zhì)量（kg）、腰圍（cm），計(jì)算BMI。晨起空腹采血，應(yīng)用全自動血細(xì)胞分析儀（日本希森美康XT-2000i）及全自動生化分析儀（日立7600）進(jìn)行血液檢測，收集白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HGB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、三酰甘油（TG）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）、甲狀腺球蛋白抗體（Anti-Tg）；應(yīng)用Philips iU22型彩色多普勒超聲診斷儀，使用L13-5高頻線陣探頭，頻率5～13 MHz檢查肝臟及甲狀腺。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組研究對象的一般資料、血化驗(yàn)指標(biāo)，檢測脂肪肝、甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《亞太肝臟研究協(xié)會代謝相關(guān)脂肪性肝病臨床診療指南簡介》［4］，輕度MAFLD：輕度彌漫性細(xì)密實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，膈肌和門靜脈邊緣顯示正常；中度MAFLD：中度彌漫性細(xì)密實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，門靜脈邊緣和橫膈的顯示欠清；重度MAFLD：門靜脈邊緣、橫膈和右葉后部的細(xì)密實(shí)質(zhì)回聲較差或沒有顯示。甲狀腺結(jié)節(jié)根據(jù)《2020中國超聲甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（C-TIRADS）指南解讀》［5］進(jìn)行分類，C-TIRADS 1類：無結(jié)節(jié)（惡性率=0）；C-TIRADS 2類：良性（惡性率=0）；C-TIRADS 3類：良性可能（惡性率lt;2%）；C-TIRADS 4A類：低度可疑惡性（惡性率2%～lt;10%）；C-TIRADS 4B類：中度可疑惡性（惡性率10%～lt;50%）；C-TIRADS 4C類：高度可疑惡性（惡性率50%～90%）；C-TIRADS 5類：高度提示惡性（惡性率gt;90%）；C-TIRADS 6類：活檢證實(shí)惡性。根據(jù)2013年國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會頒布的成人體質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn)，將男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm作為腹型肥胖的腰圍切點(diǎn)［6］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x-±s）表示；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示；進(jìn)行Levene檢驗(yàn)，方差齊者采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法；方差不齊者采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探究MAFLD患者合并TN的影響因素，采用逐步回歸篩選變量。檢驗(yàn)水準(zhǔn)αlt;0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象臨床資料比較 本研究共納入996例研究對象。3組研究對象BMI、腰圍、WBC、HGB、ALT、AST、ALP、GGT、TG、UA、TC、FPG、HbA1c、FT3比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；其中A、B組研究對象BMI、腰圍、WBC、HGB、ALT、AST、ALP、GGT、TG、UA、TC、FPG、HbA1c、FT3高于C組，A組研究對象BMI、腰圍、WBC、ALT、AST、GGT、TG、UA、FPG、HbA1c低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；三組年齡、性別、FT4、TSH、Anti-TPO、Anti-Tg比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組研究對象TN患病率比較 A組研究對象TN患病率25.36%（81/316），B組研究對象TN患病率34.86%（122/350），C組研究對象TN患病率19.70%（65/330），三組研究對象TN患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=310.225，Plt;0.05）；其中C組研究對象TN患病率低于A、B組，B組研究對象TN患病率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.3 MAFLD患者TN患病率比較 年齡≥50歲、女性、BMI≥28.0 kg/m2、男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm的MAFLD患者TN患病率高于年齡lt;50歲、男性、BMIlt;28.0 kg/m2、男性腰圍lt;90 cm、女性腰圍lt;85 cm的MAFLD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 3組研究對象TN C-TIRADS分類比較 3組研究對象TN C-TIRADS分類比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=364.062，Plt;0.05），其中B組研究對象1類比例低于A組，3類、≥4類比例高于A組；C組研究對象1類比例高于A、B組，3類、≥4類類比例低于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 MAFLD患者合并TN影響因素的Logistic回歸分析 以MAFLD患者是否合并TN為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（BMI、腰圍、WBC、HGB、ALT、AST、ALP、GGT、TG、UA、TC、FPG、HbA1c、FT3）及可能對臨床有影響的因素年齡、性別（賦值：男=1，女=0）、FT4、TSH、Anti-TPO、Anti-Tg（除性別外以上變量賦值均為實(shí)測值）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、BMI、ALT、TC、GGT、FPG、HbA1c、TG、UA是MAFLD患者合并TN的危險(xiǎn)因素（Plt;0.01），見表4；以上述指標(biāo)為（賦值同上）自變量，進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、BMI、TG、TC、FPG、HbA1c是MAFLD患者合并TN的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表5。

3 討論

脂肪肝與TN均是影響我國居民健康的常見病和多發(fā)病。2019年我國一項(xiàng)Meta分析指出，亞洲非酒精性脂肪肝（NAFLD）的總患病率為29.62%，且呈逐年上升趨勢［7］。自2020年MAFLD作為新的命名被提出后，其診斷范圍較前有很大不同，而至今尚無針對MAFLD的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查［8］，推測目前MAFLD的患病率可能更高。超聲作為檢出TN的首選檢查［9］，其最主要的應(yīng)用價(jià)值在于量化評估結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)，在臨床診療決策中具有重要價(jià)值。近年來研究表明，NAFLD與TN在發(fā)病機(jī)制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)等方面均可能存在一定的相關(guān)性［10］。本研究依據(jù)《2020年中國超聲甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（C-TIRADS）指南解讀》［5］對TN進(jìn)行分類，并探討TN與MAFLD的相關(guān)性，擬進(jìn)一步分析二者之間可能存在的共同機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，女性、年齡≥50歲的MAFLD患者TN患病率明顯增加，與既往研究一致［11］，考慮可能存在以下因素：首先，隨著年齡增加，甲狀腺發(fā)生退行性改變，進(jìn)而導(dǎo)致彌漫性代償，出現(xiàn)增生結(jié)節(jié)。其次，女性受月經(jīng)期、孕產(chǎn)史影響，雌激素水平增高，其中17β雌二醇與甲狀腺組織中雌激素受體結(jié)合，刺激甲狀腺細(xì)胞和甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增長，進(jìn)而促進(jìn)TN形成。2021年一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明［12］，雌激素與雌激素受體α（ERα）結(jié)合后，可以降低成脂信號表達(dá)，進(jìn)而降低脂肪酸的合成，最終影響脂代謝，形成脂肪肝。因此，雌激素可能是MAFLD和TN共患的重要影響因素。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG、HbA1c、BMI均為MAFLD患者合并TN的危險(xiǎn)因素，考慮可能與胰島素抵抗（IR）有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IR在TN血流動力學(xué)及血管結(jié)構(gòu)構(gòu)建方面起重要作用，這可能促進(jìn)TN的生長［13-14］。此外，TN患者甲狀腺組織中胰島素樣生長因子1（IGF-1）高表達(dá)，胰島素通過激活I(lǐng)GF-1通路，刺激甲狀腺細(xì)胞增殖，亦可以增加TN形成風(fēng)險(xiǎn)。再者，IR患者對葡萄糖的攝取和利用率降低導(dǎo)致胰島素代償性增高，胰島素本身即為促細(xì)胞因子，可以促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖生長。已知脂肪可以分解為游離脂肪酸，而游離脂肪酸可減少外周組織對葡萄糖的利用、刺激糖異生，從而促使細(xì)胞分泌胰島素。這可能是肥胖、脂肪沉積患者出現(xiàn)IR的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者IR程度與TN的發(fā)生呈正相關(guān)，當(dāng)IR指數(shù)gt;1時(shí)，TN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［15］。由此可見，IR作為中間環(huán)節(jié)，可能在MAFLD患者合并TN的發(fā)生中起重要作用。

本研究顯示，TG、TC為MAFLD患者合并TN的危險(xiǎn)因素，考慮可能與脂代謝異常相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)脂代謝異常人群TN患病率明顯增高，且TG是新發(fā)TN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16-17］。而脂代謝異常已被證實(shí)是NAFLD的危險(xiǎn)因素。因此脂代謝異?？赡芙閷?dǎo)MAFLD與TN的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，TSH可與脂肪細(xì)胞表達(dá)的TSH受體結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分泌瘦素［18］。瘦素不僅與脂肪肝形成密切相關(guān)，還可以促進(jìn)促甲狀腺激素釋放激素（TRH）釋放，導(dǎo)致體內(nèi)TSH增高，而TSH主要調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長與分化，刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生，從而增加TN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，瘦素與IR具有一定的相關(guān)性［19］。首先，瘦素主要通過與其受體（Ob-Rb亞型）結(jié)合而發(fā)揮作用，當(dāng)瘦素與肝細(xì)胞內(nèi)的Ob-Rb結(jié)合后，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，Ob-Rb結(jié)構(gòu)內(nèi)的酪氨酸殘基Tyr1138被JAK2磷酸化，繼而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3），而STAT3可導(dǎo)致細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物SOCS-3基因表達(dá)增加，當(dāng)SOCS-3過度表達(dá)時(shí)，可導(dǎo)致瘦素、IR抵抗。其次，瘦素可以通過改變脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性，降低肝臟中胰島素受體的結(jié)合能力來拮抗胰島素功能。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素是脂肪肝發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測因子［19］。由此可見，瘦素在MAFLD患者合并TN的發(fā)生、發(fā)展中亦起到重要作用。

綜上所述，MAFLD與TN具有一定相關(guān)性，MAFLD患者TN患病率增高；中重度MAFLD患者的TN惡性風(fēng)險(xiǎn)增加，年齡、BMI、TG、TC、FPG、HbA1c是MAFLD合并TN的危險(xiǎn)因素。此外，本研究存在一定的局限性：（1）樣本量較小，各組FT3均值均在參考范圍，但組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021年德國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［20］，甲狀腺功能減退可能是NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。未來可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究甲狀腺功能、TN與MAFLD三者之間的相關(guān)性。（2）TN受生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、碘攝入量等因素影響［21］，本研究數(shù)據(jù)來源雖主要集中在遼沈地區(qū)，但因本院尚未開展碘測量相關(guān)技術(shù)，可能存在數(shù)據(jù)收集方面的偏倚。未來可進(jìn)行多中心樣本采集，開展尿碘檢測項(xiàng)目，擬為進(jìn)一步探討MAFLD與TN相關(guān)性提供佐證。

作者貢獻(xiàn)：白一彤負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施，收集整理數(shù)據(jù)并撰寫論文；林連捷、裴冬梅對文章進(jìn)行整體質(zhì)量控制、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突

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（收稿日期：2022-10-27；修回日期：2023-03-01）

（本文編輯：宋春梅）