腫瘤化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱合并感染1例的診治體會

【摘要】中性粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的患者臨床表現(xiàn)不明顯，唯一體征可能是發(fā)熱。一般可通過降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)、微生物培養(yǎng)進行診斷，隨后結(jié)合患者自身病情，對危險因素分析，并進行耐藥和風(fēng)險情況評估，制定降階梯治療方案，依照初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療情況，并在經(jīng)驗治療后依照患者病情變化和微生物檢查結(jié)果，對抗菌藥物方案實施調(diào)整，并予以抗腫瘤并發(fā)癥治療及人文關(guān)懷。本研究患者為腫瘤化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱合并感染者，經(jīng)總結(jié)治療情況，以期為臨床治療該病提供參考。

【關(guān)鍵詞】粒細胞缺乏；化療；溶血性葡萄球菌；發(fā)熱

中圖分類號：R55 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.10.0.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.10.042

中性粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱（febrile neutroPenia，F(xiàn)N）患者因免疫功能較差，炎癥癥狀及體征多不顯著，且感染灶和病原菌也不確定，使得感染的表現(xiàn)主要為發(fā)熱，對于此情況，若抗菌藥物應(yīng)用不及時，則會提高感染相關(guān)死亡率[1]。本文通過對1例乳腺癌姑息性切除后骨轉(zhuǎn)移患者放化療后出現(xiàn)FN伴感染的病例分析，對其病原學(xué)特點進行了深入了解，并通過分析危險因素、評估患者風(fēng)險及耐藥情況，制訂個體化治療方案，保障患者的用藥安全性和有效性，并改善預(yù)后?，F(xiàn)就此患者的抗感染治療體會作一陳述。

1 病例資料

患者女性，58歲，體表面積1.65 m2?；颊哂?017年9月診斷為右側(cè)乳腺癌，于2017年9月至2018年3月行8個周期的新輔助化療后，行右側(cè)乳腺癌姑息性切除，術(shù)后行右側(cè)胸壁及右側(cè)鎖骨上下區(qū)放療（時間為2018年5月至6月）。其后未行相關(guān)治療及隨訪。2021年5月患者因雙下肢行走不便、感覺運動障礙再次就診，相關(guān)檢查結(jié)果提示胸4椎體轉(zhuǎn)移，遂行胸4椎體腫瘤病灶刮除+椎管減壓+椎弓根釘棒內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后恢復(fù)出院。于2021年7月8日完善相關(guān)檢查后，予以吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺化療，并予以唑來膦酸抗骨質(zhì)破壞。2021年7月12日復(fù)查血常規(guī)示白細胞計數(shù)（0.87×109/L），血小板計數(shù)（60×109/L），結(jié)合甘肅省腫瘤醫(yī)院病原構(gòu)成及科室細菌分布情況予以頭孢唑肟鈉（2.0 g，1次/8 h）抗感染，并予以升白細胞及升血小板治療，2021年7月13日再次復(fù)查血常規(guī)示白細胞計數(shù)（0.40×109/L），中性粒細胞計數(shù)（0.10×109/L），血小板計數(shù)（75×109/L）。2021年7月14日病情加重，心率增快至（120～130次/min），胸悶、氣短、腹瀉，急診轉(zhuǎn)入ICU。入科體格檢查：體溫38.5 ℃，呼吸頻率36次/min，脈搏133次/min，血壓132/82 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），血氧飽和度（SPO2）為90%；神志清晰；雙肺呼吸音粗，雙肺下可聞及濕性啰音，未聞及干性啰音；右側(cè)乳腺缺如，后背部有手術(shù)瘢痕，長度為10 cm。未發(fā)現(xiàn)其他異常。入科血常規(guī)檢查：血小板、白細胞計數(shù)分別為40×109/L、0.17×109/L，中性粒細胞占比是90%，中性粒細胞計數(shù)（0.10×109/L），紅細胞計數(shù)（2.93×1012/L），血紅蛋白是85 g/L；肝腎功能檢查：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酐及白蛋白分別為107.6 U/L和8.9 mmol/L、127.7 U/L和101 μmol/L及27.5 g/L；降鈣素原（PCT）25.73 ng/mL，白細胞介素-6（IL-6）420.50 pg/mL，C反應(yīng)蛋白（CRP）224.57 mg/dL，N端-B型鈉尿肽前體（NT-ProBNP）4 261 pg/mL，淋巴細胞免疫與凝血功能檢測結(jié)果無明顯特殊。

2 主要治療開展

患者入科后將相關(guān)檢查予以完善，胸片示：雙下肺滲出性改變，雙肺炎癥。心臟彩超示左心室射血分?jǐn)?shù)：66%，左心室短軸縮短率：37%，每搏輸出量：74 mL，左心室收縮功能正常、舒張功能減低，二尖瓣、三尖瓣少量反流，主動脈瓣少量反流。胸腹腔B超未見異常。入科后對患者病情進行評估，該患者存在嚴(yán)重粒細胞缺乏，胸悶、氣短、腹瀉，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐升高，有高血壓、糖尿病基礎(chǔ)疾病史，且患者存在免疫抑制和耐藥細菌感染的高危因素，因此為高危/重癥患者?；颊甙准毎嫈?shù)明顯降低，故白細胞計數(shù)不能真實反映患者的感染狀態(tài)。雖然血流動力學(xué)穩(wěn)定，但PCT、CRP、IL-6均升高，且肌酐清除率為50.7 mL/min，結(jié)合甘肅省腫瘤醫(yī)院、原科室及重癥醫(yī)學(xué)科室感染的菌群，經(jīng)驗性選擇以亞胺培南西司他丁鈉（500 mg，1次/6h）進行抗感染治療；患者為Ⅳ度骨髓抑制，給予粒細胞集落刺激因子升白細胞，重組人白細胞介素-11升血小板，輸注血小板、紅細胞等治療。7月17日PCT 6.32 ng/mL，IL-6 42.17 Pg/mL，CRP 106.71 mg/dL，N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）：2 886 pg/mL，均較之前有所下降，血培養(yǎng)結(jié)果提示為溶血性葡萄球菌，藥物敏感試驗結(jié)果顯示對苯唑西林、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物敏感。由于患者轉(zhuǎn)氨酶及肌酐升高，請臨床藥師會診后，根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果，予以利奈唑胺（0.6 g，1次/12h）聯(lián)合抗感染治療，密切監(jiān)測肝腎功能。7月17日，患者體溫37.6 ℃，白細胞計數(shù)（0.59×109/L），中性粒細胞計數(shù)（0.2×109/L），血小板計數(shù)（50×109/L），仍存在骨髓抑制情況，臨床藥師會診后建議，繼續(xù)原升白細胞、升血小板治療方案，密切觀察相關(guān)指標(biāo)變化?；颊唧w溫于7月18日下午恢復(fù)正常，白細胞計數(shù)（1.82×109/L），中性粒細胞絕計數(shù)（0.4×109/L），血小板計數(shù)（69×109/L），PCT 2.38 ng/mL，CRP 54.12 mg/L，患者感染指標(biāo)水平進行性下降，抗感染治療方案有效，繼續(xù)原方案抗感染治療。7月20日復(fù)查白細胞計數(shù)（5.15×109/L）、中性粒細胞絕計數(shù)（1.0×109/L）、血小板計數(shù)（88×109/L），PCT 1.18 ng/mL，CRP 24.12 mg/L，NT-proBNP 823 pg/mL，肌酐及轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常，調(diào)整抗感染治療方案為亞胺培南西司他丁鈉500 mg，1次/8 h。7月23日復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，停用利奈唑胺，當(dāng)日患者PCT 0.61 ng/mL，CRP 16.7 mg/L，NT-proBNP 466 pg/mL，感染指標(biāo)平穩(wěn)下降，體溫正常，調(diào)整為頭孢他啶（2.0 g，1次/8 h）抗感染治療。7 月25日復(fù)查感染指標(biāo)PCT 0.18 ng/mL，CRP 6.1 mg/L，NT-proBNP 385 pg/mL，感染指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，胸片提示肺部感染明顯好轉(zhuǎn)，暫停抗感染治療，患者轉(zhuǎn)回原科室繼續(xù)?？浦委?。患者抗感染治療用藥方案見表1，微生物培養(yǎng)結(jié)果見表2；圖1為體溫變化，圖2為血常規(guī)檢查結(jié)果，圖3為感染相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果。

3 討論

3.1 患者風(fēng)險評估和耐藥評估 由于腫瘤患者自身的特點以及各種治療的影響，粒細胞缺乏患者發(fā)生感染較為隱匿，且缺乏典型的臨床表現(xiàn)。同時，腫瘤患者重癥感染期間，常因免疫功能損傷、并發(fā)癥多等因素影響，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)特異性缺乏。因此，在治療開始前進行患者危險度分層尤為必要。研究指南指出[1]，高危患者指的是下述任何一項的符合者：中性粒細胞缺乏癥嚴(yán)重（中粒細胞計數(shù)不超過0.1×109/L）或是中性粒細胞缺乏癥預(yù)計持續(xù)時間不低于1周；伴有下述臨床合并癥（包括但不限于）：①嘔吐、惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道癥狀；②血流動力學(xué)穩(wěn)定性不佳；③新發(fā)的低氧血癥；④導(dǎo)管腔道感染等血管內(nèi)導(dǎo)管感染；⑤胃腸道或口腔黏膜炎；⑥腎功能不全或肝功能不全；⑦新發(fā)的精神癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)病變。低?；颊咧傅氖侵行粤＜毎狈ΠY狀預(yù)計1周內(nèi)消失，無活動性合并癥，且肝腎功能處于正常狀態(tài)，或是受損較輕并穩(wěn)定。對于高?；颊撸谧≡褐委熎陂g，應(yīng)以經(jīng)驗性靜脈抗菌藥物療法作為首選，若患者不符合低危標(biāo)準(zhǔn)，在行治療時可將高危患者指南作為參照。本研究中，患者經(jīng)化療后出現(xiàn)氣短、胸悶及腹瀉等癥狀，Ⅳ度骨髓抑制，存在嚴(yán)重粒細胞缺乏，且轉(zhuǎn)氨酶、肌酐升高，既往高血壓、糖尿病病史，患者存在免疫抑制，耐藥細菌感染的高危因素，因此為高危/重癥患者，故立即靜脈給予抗菌藥物聯(lián)合抗感染治療，同時聯(lián)合應(yīng)用粒細胞集落刺激因子及重組人白細胞介素-11等治療。對于嚴(yán)重粒細胞缺乏的患者，及時、有效的抗菌藥物治療或聯(lián)合應(yīng)用升白細胞、升血小板藥物治療，有助于患者安全度過粒細胞缺乏期，最終改善腫瘤患者的臨床結(jié)局[2-3]。

多重耐藥菌感染是惡性腫瘤患者發(fā)生感染時導(dǎo)致其死亡的重要原因[4]。伴隨抗菌藥物的實施愈發(fā)普遍，耐藥菌不斷增多[5]。由于藥物的選擇有限，所以多重耐藥菌感染的臨床治療非常棘手，也是導(dǎo)致死亡率增加的主要原因[6]?；颊叽_診惡性腫瘤后，機體免疫功能下降，而大量抗腫瘤藥和免疫抑制劑、廣譜抗菌藥和侵入性診療的實施，一定程度提高了患者院內(nèi)感染的發(fā)生率，而且不斷出現(xiàn)的新耐藥菌株，也增加了行耐藥菌感染治療的難度[7]。因此，針對粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者，開展經(jīng)驗性治療前，可結(jié)合指南[1]評估耐藥。該患者是惡性腫瘤者，需多次且反復(fù)入院進行放化療，存在耐藥細菌的風(fēng)險因素。

3.2 抗感染治療及調(diào)整 針對高危患者，建議即刻入院接受治療，依照當(dāng)?shù)夭≡植己臀ｋU度分層、疾病復(fù)雜性和耐藥危險因素及耐藥流行病學(xué)數(shù)據(jù)，經(jīng)個體化評估后，對抗感染治療方案進行選擇。初期階段，經(jīng)驗性抗菌藥物治療開展的目的，以降低因細菌感染引起的病死情況及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生為主[1]。該患者病情危重，抗感染治療時需覆蓋最常見和最有毒力的病原菌直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果再予以針對性治療，以改善預(yù)后。因此先給予亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，7月17日血培養(yǎng)結(jié)果為溶血性葡萄球菌，依照藥物敏感試驗結(jié)果，再予以抗感染療法與利奈唑胺共同應(yīng)用，在獲取準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果后，可依照患者具體情況和藥物敏感試驗結(jié)果對用藥方案適當(dāng)調(diào)整。待患者病情穩(wěn)定、感染指標(biāo)下降后，可終止利奈唑胺的應(yīng)用，給予降階梯治療，其后患者未出現(xiàn)發(fā)熱，48 h后停藥轉(zhuǎn)回原科室繼續(xù)專科治療。

由于使用亞胺培南西司他丁鈉時會對患者臟器功能、血液系統(tǒng)造成影響[8]，在該患者的治療過程中，醫(yī)師密切關(guān)注患者臟器功能、粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)的恢復(fù)情況，及時請臨床藥師會診，根據(jù)會診意見調(diào)整治療。縱觀整個治療過程，全面了解粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的特殊性，對病癥的病原學(xué)特點進行有效掌握（感染部位的不同，常見病原菌不同），結(jié)合藥物的藥效學(xué)或藥動學(xué)特點，從藥物相互作用、臟器功能和患者生理病理狀況等方面予以全面分析，并進行病情評估、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療、抗菌藥物的調(diào)整，制訂個體化治療方案，做到了規(guī)范評估、規(guī)范治療，最終使患者獲益。

綜上所述，中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱是腫瘤化療患者常見的并發(fā)癥，感染會對惡性腫瘤患者的健康安全帶來嚴(yán)重威脅，不但會使抗腫瘤治療效果受影響，而且還會對患者生命帶來危害。對于中性粒細胞缺乏患者，及時進行風(fēng)險和耐藥評估，進行經(jīng)驗性抗菌藥物治療，后根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整抗感染治療，并根據(jù)感染的部位、藥物的抗菌特性等制訂合理的個體化治療方案，最終可改善患者的臨床結(jié)局。

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