外周血轉(zhuǎn)錄激活因子6、莫氏小鼠白血病病毒前病毒插入序列2的表達對急性冠脈綜合征患者短期主要心血管不良事件的預(yù)測價值

【摘要】目的 探討外周血轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）、莫氏小鼠白血病病毒前病毒插入序列2（Pim-2）的表達水平在預(yù)測急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者短期主要心血管不良事件中的應(yīng)用價值。方法 選取2020年5月至2022年4月臨沂市第三人民醫(yī)院診治的152例ACS患者為研究對象，根據(jù)隨訪6個月期間是否發(fā)生短期主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）分為未MACE組（n=110）和 MACE組（n=42）。比較兩組患者的一般資料、實驗室指標、STAT6、Pim-2水平，采用受試者工作特征（ROC）曲線評估STAT6、Pim-2水平對ACS患者短期MACE的預(yù)測價值。結(jié)果 兩組患者的血脂指標水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。MACE組患者STAT6水平明顯高于未MACE組，Pim-2水平明顯低于未MACE組（Plt;0.05）。受試者工作特征（ROC）曲線結(jié)果顯示：STAT6預(yù)測ACS患者發(fā)生短期MACE的曲線下面積（AUC）為0.728，敏感度為74.19%，特異度為58.16%（95%CI：0.603～0.853，Plt;0.05）；Pim-2預(yù)測ACS患者發(fā)生短期MACE的AUC為0.706，敏感度為67.74%，特異度為58.06%（95%CI：0.576～0.835，Plt;0.05）。結(jié)論 當(dāng)ACS患者發(fā)生MACE時，機體外周血STAT6水平異常升高，Pim-2水平異常降低，兩者在預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE中均具有良好的價值。

【關(guān)鍵詞】急性冠脈綜合征；短期主要心血管不良事件；轉(zhuǎn)錄激活因子6；莫氏小鼠白血病病毒前病毒插入序列2

中圖分類號：R541.9；R541.4 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.16.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.16.029

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種由急性心肌缺血導(dǎo)致的臨床綜合征，近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷更新和發(fā)展，多數(shù)ACS患者的死亡率逐年下降[1]，但患者的預(yù)后仍需要引起臨床醫(yī)生的重視。據(jù)不完全統(tǒng)計[2]，ACS患者經(jīng)過治療后發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的風(fēng)險較高，短期預(yù)后不佳，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。越來越多的研究證實[3]，炎癥反應(yīng)在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，在預(yù)測心血管疾病患者預(yù)后中具有重要價值。轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）是參與白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-13（IL-13）細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，在機體免疫功能和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[4]。莫氏小鼠白血病病毒前病毒插入序列2（Pim-2）是一種屬于PIM家族的絲/蘇氨酸激酶，在細胞代謝、增殖、存活等過程中發(fā)揮著重要作用，既往研究發(fā)現(xiàn)Pim-2具有一定的免疫調(diào)控作用[5]。本研究主要探討ACS患者STAT6、Pim-2的表達水平在預(yù)測短期MACE中的應(yīng)用價值，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2022年4月臨沂市第三人民醫(yī)院診治的152例ACS患者為研究對象，根據(jù)隨訪6個月期間是否發(fā)生短期MACE分為未MACE組（n=110）和 MACE組（n=42），MACE組男性28例，女性14例；年齡41～69歲，平均年齡（59.84±4.58）歲；合并高血壓31例，合并糖尿病25例。未MACE組男性76例，女性34例；年齡45～72歲，平均年齡（59.62±5.23）歲；合并高血壓85例，合并糖尿病70例。本次研究經(jīng)過臨沂市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過。納入標準：①符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[6]中的相關(guān)內(nèi)容，經(jīng)冠狀動脈造影確診；②接受規(guī)范化治療后生命體征穩(wěn)定；③能夠接受隨訪者；④臨床資料完整者。排除標準：①合并凝血功能異常者；②合并先天性心臟病、心臟瓣膜病者等其他疾病者。

1.2 研究方法 ①實驗室指標：采集患者出院當(dāng)天空腹狀態(tài)下的外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min的速度離心處理后取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用貝克曼庫爾特 AU5400全自動生化儀測定患者血清中的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。②STAT6、Pim-2水平檢測：采集患者出院當(dāng)日的空腹靜脈血5 mL，使用TRIZOL試劑提取全血中總RNA，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用Takara反轉(zhuǎn)錄試劑盒逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，采用SYBR Green法進行聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）法檢測外周血STAT6的表達；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血Pim-2水平，試劑盒均購自賽默飛世爾科技有限公司，操作嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計量資料服從正態(tài)分布時以（x±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料采用[例（%）]表示，兩組比較采用卡方檢驗。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估STAT6、Pim-2水平對ACS患者短期MACE的預(yù)測價值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實驗室指標水平比較 兩組患者血脂指標水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。MACE組患者STAT6水平明顯高于未MACE組，Pim-2水平明顯低于未MACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 STAT6、Pim-2水平預(yù)測ACS患者短期MACE的ROC曲線分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示：STAT6預(yù)測ACS患者發(fā)生短期MACE的曲線下面積（AUC）為0.728，敏感度為74.19%，特異度為58.16%（95%CI：0.603～0.853，Plt;0.05）；Pim-2預(yù)測ACS患者發(fā)生短期MACE的AUC為0.706，敏感度為67.74%，特異度為58.06%（95%CI：0.576～0.835，Plt;0.05），見表2及圖1。

3 討論

ACS具有起病急、病情進展快、病情預(yù)后不佳等特點，若不采取及時有效的診治措施，則會對患者的生命安全造成嚴重威脅。近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，ACS患者的生存率進一步提高，但仍有部分患者經(jīng)過規(guī)范化治療后，會再次出現(xiàn)再發(fā)性心肌梗死、猝死等短期主要心血管不良事件[7]，因此提高對ACS患者早期MACE的重視和預(yù)警程度具有重要意義。

動脈粥樣硬化是冠動脈疾病的重要病理基礎(chǔ)，而炎癥反應(yīng)是發(fā)生動脈粥樣硬化、引發(fā)MACE的重要機制，促炎/抗炎的調(diào)控作用對于防治MACE具有重要意義[8]。輔助性T細胞（CD4+T）細胞可以分化為各種細胞亞群，包括輔助性T細胞1（Th1）、輔助性T細胞2（Th2）、輔助性T細胞17（Th17）等效應(yīng)性T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞，其中Th1與Th2淋巴細胞引發(fā)的免疫失衡是ACS的重要發(fā)生機制，STAT6可通過誘導(dǎo)T細胞向Th2細胞分化，進而促進機體體液免疫的刺激，而Th2細胞過度分化會產(chǎn)生大量的抗炎因子IL-4、白細胞介素-5（IL-5）、IL-13，進一步導(dǎo)致炎癥慢性遷徙和組織的免疫病理損傷[9]。本次研究結(jié)果顯示：MACE組患者STAT6水平明顯高于未MACE組，表明ACS患者外周血STAT6水平與MACE的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）細胞在調(diào)節(jié)免疫平衡中發(fā)揮著重要作用，其可通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-35（IL-35）等抗炎因子的激活，減少T細胞的活化，而Pim-2已經(jīng)被多數(shù)研究證實可調(diào)控 Treg 細胞的功能和分化[10-11]。本次研究結(jié)果顯示：MACE組Pim-2水平明顯低于未MACE組，提示ACS患者外周血Pim-2水平與MACE的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

為進一步分析STAT6、Pim-2水平在預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE中的價值，ROC結(jié)果顯示：STAT6預(yù)測ACS患者發(fā)生短期MACE的AUC為0.728，敏感度為74.19%，特異度為58.16%；Pim-2預(yù)測ACS患者發(fā)生短期MACE的AUC為0.706，敏感度為67.74%，特異度為58.06%，表明STAT6、Pim-2水平在預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE中均具有良好的價值，分析原因可能是IL-4通過STAT6通路誘導(dǎo)Th2轉(zhuǎn)錄因子 GATA 結(jié)合蛋白3的表達，觸發(fā)Th2分化，產(chǎn)生大量抑炎因子；而Pim-2對于IL-6 的表達極為重要，IL-6通過誘導(dǎo)T細胞向Th17細胞分化，從而提高細胞炎癥反應(yīng)水平。

綜上所述，當(dāng)ACS患者發(fā)生MACE時，機體外周血STAT6水平異常升高，Pim-2水平異常降低，兩者在預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE中均具有良好的價值。

參考文獻

RALAPANAWA U， SIVAKANESAN R. Epidemiology and the magnitude of coronary artery disease and acute coronary syndrome： A narrative review[J]. J Epidemiol Glob Health，2021， 1（2）： 169-177.

BITTNER V A， SZAREK M， AYLWARD P E， et al. Effect of alirocumab on lipoprotein（a） and cardiovascular risk after acute coronary syndrome[J]. J Am Coll Cardiol， 2020， 75（2）： 133-144.

吳嘉， 韋偉市， 李卓玲， 等.血清小而密低密度脂蛋白膽固醇水平對冠心病患者心血管不良事件的預(yù)測價值[J]. 臨床檢驗雜志， 2020， 38（2）： 99-103.

司玲， 崔蕾， 邊百川， 等. 慢性牙周炎患者血清STAT6 mRNA、HMGB1、 MMP-13水平分析及臨床意義探討[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 44（4）： 396-400.

任軻， 茍欣， 康簡.Pim-2抑制前列腺癌細胞凋亡信號通路的研究[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2019， 41（4）： 323-330.

中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會. 急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 28（4）： 421-428.

梁亞， 嚴治濤， 侯曉楠， 等. 全球急性冠狀動脈事件注冊評分聯(lián)合糖化血紅蛋白/載脂蛋白A比值對急性冠狀動脈綜合征患者短期不良心血管事件的預(yù)測價值[J]. 中國心血管雜志， 2022， 27（3）： 273-278.

LI Q， MA X， SHAO Q， et al. Prognostic impact of multiple lymphocyte-based inflammatory indices in acute coronary syndrome patients[J]. Front Cardiovasc Med， 2022， （9）： 811790.

NEPAL S， TIRUPPATHI C， TSUKASAKI Y， et al. STAT6 induces expression of Gas6 in macrophages to clear apoptotic neutrophils and resolve inflammation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2019， 116（33）： 16513-16518.

LIAO M， HU F， QIU Z， et al. Pim-2 kinase inhibits inflammation by suppressing the mTORC1 pathway in atherosclerosis[J]. Aging （Albany NY）， 2021， 13（18）： 22412-22431.

FAN W， WEI C， LIU Y， et al. The prognostic value of hematologic inflammatory markers in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Clin Appl Thromb Hemost， 2022（28）： 107.