短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合利拉魯肽序貫治療用于2型糖尿病的療效分析

【摘要】目的 研究短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合利拉魯肽序貫治療用于2型糖尿病（T2DM）的效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2019年6月至2022年6月陵水黎族自治縣人民醫(yī)院收治的160例T2DM患者的臨床資料，根據(jù)治療方案不同分為觀察組（82例，接受短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合利拉魯肽序貫治療）和對(duì)照組（78例，接受短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合西格列汀序貫治療）。比較兩組患者治療效果、胰島功能及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，兩組患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）；治療后，兩組患者穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和0～10 min胰島素曲線下面積（AUC_{Ins 0～10 min}）高于治療前，0～8 min胰升血糖素曲線下面積（AUC_{Gln 0～8 min}）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）低于治療前，且觀察組HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min} 高于對(duì)照組，AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR低于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合利拉魯肽序貫治療用于T2DM有助于改善胰島細(xì)胞功能，未增加不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。欢唐谝葝u素泵強(qiáng)化治療；序貫治療；利拉魯肽

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.15.0136.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.044

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是因遺傳、環(huán)境等多種因素所致的糖代謝紊亂綜合征，隨著病情進(jìn)展，可累及心、腎等重要臟器，影響患者生活質(zhì)量[1]。在T2DM病理進(jìn)程中，患者胰島β細(xì)胞功能逐漸被損害，并發(fā)生胰島素抵抗[2]。因而在T2DM治療中除需控制血糖外，還應(yīng)保護(hù)胰島功能，改善胰島素抵抗現(xiàn)象。短期胰島素泵強(qiáng)化治療可控制胰島素的輸注，模擬胰島素的生理性分泌，提高血糖控制效果[3]。近年來(lái)有關(guān)T2DM治療方案不斷優(yōu)化，有學(xué)者提出強(qiáng)化治療后序貫治療，將胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑作為序貫治療藥物[4]。但目前有關(guān)胰島素泵強(qiáng)化治療后序貫治療方案尚缺乏規(guī)范。本研究通過(guò)回顧性分析對(duì)比不同治療方案的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年6月至2022年6月陵水黎族自治縣人民醫(yī)院收治的160例T2DM患者的臨床資料，根據(jù)治療方案不同分為觀察組（82例，接受短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合利拉魯肽序貫治療）和對(duì)照組（78例，接受短期胰島素泵強(qiáng)化聯(lián)合西格列汀序貫治療）。觀察組患者中男性48例，女性34例；年齡38～72歲，平均年齡（56.83±12.90）歲；病程1～10年，平均病程（5.74±2.08）年。對(duì)照組患者中男性50例，女性28例；年齡35～70歲，平均年齡（55.35±14.27）歲；病程1～11年，平均病程（5.66±2.16）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)陵水黎族自治縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡gt;18歲，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病、肝硬化、肝腎綜合征、慢性阻塞性肺疾病及乙型肝炎者；②合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 兩組患者均接受短期胰島素泵（北京邁世通科技有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)2018354172，型號(hào)：MTI-PⅡ）強(qiáng)化治療。采用門(mén)冬胰島素[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20217012，規(guī)格：3 mL∶300 U]進(jìn)行皮下輸注，初始劑量為0.4 U/（kg·d），基礎(chǔ)率和餐前劑量各半，均為0.2 U/（kg·d），餐前劑量結(jié)合進(jìn)食量調(diào)整：如與以往進(jìn)食量一致，餐前劑量不作調(diào)整；如大于以往進(jìn)餐量且有飯后甜點(diǎn)，則餐前在以往的基礎(chǔ)量上加3 U；如大于以往進(jìn)餐量，沒(méi)有餐后甜點(diǎn)，則餐前在以往的基礎(chǔ)量上加1～2 U；如少于平時(shí)進(jìn)餐量，則餐前在以往的基礎(chǔ)量上減1～2 U ，治療2周。觀察組患者在完成強(qiáng)化治療后給予皮下注射利拉魯肽[Novo Nordisk A/S，注冊(cè)證號(hào)S20160004，規(guī)格：3 mL∶18 mg]，0.6 mg/次，1次/d，1周后可增量至1.2 mg/次，1次/d，治療12周。對(duì)照組患者在完成強(qiáng)化治療后給予口服西格列?。ê贾菽硸|制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20237004，規(guī)格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d，治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者血糖控制效果。分別在治療前后采集患者空腹肘靜脈血（禁食8 h后）和餐后2 h肘靜脈血3 mL。以全血為標(biāo)本，采用血糖儀（北京怡成生物電子技術(shù)股份有限公司，京械注準(zhǔn)20172221019，型號(hào)：JPS-7型）檢測(cè)空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 hPG），采用離子交換高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c），采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素（FINS）水平。②比較兩組患者胰島功能。分別于治療前后計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、0～10 min胰島素曲線下面積（AUC_{Ins 0～10 min}）及0～8 min胰升血糖素曲線下面積（AUC_{Gln 0～8 min}）。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）[6]。分別在治療前后行靜脈葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（IVGTT），計(jì)算IVGTT中AUC_{Ins 0～10 min}和精氨酸興奮實(shí)驗(yàn)中AUC_{Gln 0～8 min}。AUC_{Ins 0～10 min}=（S₀+2×S₁+2×S₂+8×S₃+7×S₁₀）/2，S₀、S₁、S₂、S₃及S₁₀分別為IVGGT中0、1、2、3、10 min時(shí)胰島素水平；AUC_{Gln 0～8 min}=（S₀+S₈）/2+S₂+S₄+S₆，S₀、S₂、S₄、S₆及S₈分別為精氨酸興奮實(shí)驗(yàn)中0、2、4、6、8 min時(shí)胰升血糖素水平[7]。③比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間不良反應(yīng)包括低血糖、胃腸道反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制效果比較 治療前，兩組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者胰島功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者HOMA-β、HOMA-IR、AUC_{Ins 0～10 min}及AUC_{Gln 0～8 min}比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min}高于治療前，AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR低于治療前，且觀察組HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min} 高于對(duì)照組，AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均無(wú)發(fā)生低血糖，觀察組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)者5例，發(fā)生率為6.10%，對(duì)照組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)者3例，發(fā)生率為3.85%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=0.427，P=0.514）。兩組患者的胃腸道反應(yīng)多表現(xiàn)為惡心，給予對(duì)癥處理，癥狀在1周內(nèi)消失。

3 討論

胰島β功能缺陷和胰島素抵抗與T2DM病理進(jìn)程密切相關(guān)，在氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等因素誘導(dǎo)下可引起胰島β細(xì)胞功能缺陷[8]，隨著病理發(fā)展，出現(xiàn)胰島素分泌不足，降低胰島素敏感性，抑制肝糖原的合成[9]。另外，胰島素抵抗的發(fā)生使機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取和代謝能力降低，反應(yīng)性下降，這進(jìn)一步促進(jìn)T2DM病情惡化。而在T2DM早期，胰島β功能的損害具有可逆性[10]。因此，通過(guò)積極治療、控制血糖并改善胰島β細(xì)胞功能對(duì)扭轉(zhuǎn)病情、改善患者預(yù)后具有重要意義。胰島素泵強(qiáng)化治療模擬生理性胰島素分泌模式，從而快速控制血糖，緩解高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞[11]。另外，在短期強(qiáng)化治療后序貫治療可進(jìn)一步鞏固強(qiáng)化治療效果，修復(fù)T2DM病理生理缺陷。腸促胰素類(lèi)藥物可通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞改善血糖水平，利用腸促胰素效應(yīng)，增加胰島β細(xì)胞數(shù)，調(diào)節(jié)血糖，在序貫治療中備受關(guān)注[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平均低于對(duì)照組，提示利拉魯肽序貫治療的控糖效果優(yōu)于西格列汀。利拉魯肽可增強(qiáng)GLP-1的刺激，并促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖[13]，利拉魯肽與西格列汀均可降低血糖水平，其中利拉魯肽效果更好，兩種藥物均依賴(lài)于GLP-1受體刺激的增強(qiáng)，利用高水平的內(nèi)源性GLP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽）及內(nèi)源性激素降解的抑制（西格列?。?shí)現(xiàn)。利拉魯肽聯(lián)合降糖藥可實(shí)現(xiàn)更有效的降糖作用，對(duì)HbA1c的降幅為1.3%～1.5%[14]，可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素合成，加快胰島β細(xì)胞增殖，并可延緩胃排空，減少主動(dòng)進(jìn)食，從而改善血脂、血糖等指標(biāo)，這也是治療后觀察組血糖水平優(yōu)于對(duì)照組的重要原因。本研究結(jié)果也顯示，治療后觀察組患者AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR均低于對(duì)照組，HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min} 均高于對(duì)照組，也證實(shí)利拉魯肽較西格列汀更有助于糾正胰島素抵抗，并保護(hù)胰島β和胰島α細(xì)胞功能，這可能是其血糖控制效果更好的原因之一。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，這提示短期胰島素泵強(qiáng)化治療后序貫利拉魯肽在T2DM中具有良好的安全性。

綜上所述，短期胰島素泵強(qiáng)化治療后聯(lián)合序貫利拉魯肽用于T2DM有助于保護(hù)胰島細(xì)胞功能。

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