介入聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌的療效觀察

【摘要】目的 研究介入治療聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗用于中晚期肝癌的臨床效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析百色市人民醫(yī)院2021年1月至2022年12月收治的60例中晚期肝癌患者的臨床資料，根據(jù)不同療法分為觀察組[30例，接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療]和對(duì)照組（30例，接受TACE治療）。比較兩組患者療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、血清因子水平及預(yù)后情況。結(jié)果 觀察組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組，客觀緩解率（ORR）高于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組患者胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、繼發(fā)性高血壓及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者血清癌胚抗原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。觀察組患者無進(jìn)展生存期（PFS）率高于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 TACE治療聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗用于中晚期肝癌效果理想，安全性良好，有助于改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】介入治療；阿帕替尼；卡瑞利珠單抗；中晚期肝癌

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.15.0015.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.005

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，因早期缺乏特異性，部分患者被確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）利用微創(chuàng)技術(shù)將導(dǎo)管置入腫瘤供血?jiǎng)用}，通過注入化療藥物達(dá)到治療目的，已在中晚期肝癌中廣泛應(yīng)用[1]。近年隨著研究深入，有關(guān)中晚期肝癌的治療方式不斷增多，其中免疫靶向治療備受關(guān)注。阿帕替尼屬于新型靶向治療藥物，可通過調(diào)控Caspase-3的表達(dá)抑制肝癌生長[2]；卡瑞利珠單抗為細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，可抑制PD-1與程序性細(xì)胞死亡受體-配體1（PD-L1）結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。既往已有研究將阿帕替尼與卡瑞利珠單抗用于肝癌患者[4]，但目前有關(guān)TACE與卡瑞利珠單抗、阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用的研究還較為少見。因此，本研究觀察TACE聯(lián)合阿帕替尼及卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析百色市人民醫(yī)院2021年1月至2022年12月收治的60例中晚期肝癌患者的臨床資料，根據(jù)不同療法分為觀察組[30例，接受TACE聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療]和對(duì)照組（30例，接受TACE治療）。觀察組患者中男性27例，女性3例；年齡34～72歲，平均年齡（56.43±12.81）歲；腫瘤分期[5]：B期16例，C期14例；肝功能（Child-Pugh）分級(jí)[6]：A級(jí)19例，B級(jí)11例。對(duì)照組患者中男性29例，女性1例；年齡32～70歲，平均年齡（55.75±14.16）歲；腫瘤分期：B期11例，C期19例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)15例，B級(jí)15例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。本研究經(jīng)百色市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[5]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腫瘤分期為B、C期；③年齡≥18歲，且臨床資料完整；④預(yù)計(jì)生存期gt;3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝硬化失代償期或肝腎綜合征者；②有精神意識(shí)障礙病史或中途失訪者；③有肝臟、胸腹部手術(shù)病史者；④對(duì)治療藥物過敏者；⑤有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病或卡諾夫斯基健康狀況評(píng)分量表（KPS）lt;60分者。

1.2 治療方法 兩組患者均在數(shù)字減影血管造影（DSA）下接受TACE。患者取平臥位，采用利多卡因（山東華魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022147，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）3～5 mL行局部麻醉，麻醉起效后采用股動(dòng)脈穿刺置鞘術(shù)（Seldinger）行股動(dòng)脈穿刺，置入5F導(dǎo)管鞘和導(dǎo)管，依次行腹腔干、腸系膜動(dòng)脈、門靜脈及肝動(dòng)脈造影，記錄腫瘤位置。經(jīng)導(dǎo)管注入雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg）4 mg+洛鉑[海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格：10 mg（以無水物計(jì)）]50 mg+碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL）。腫瘤直徑≤5 cm者，加入5～10 mL碘化油；腫瘤直徑gt;5 cm者，加入15～25 mL碘化油。以腫瘤血供動(dòng)脈血流停滯為栓塞終點(diǎn)。完成后對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行壓迫止血，加壓包扎。對(duì)多腫瘤病灶患者則依次按上述方法栓塞。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上帕替尼和卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療。口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片），給藥劑量：0.25 g/次，1次/d，連續(xù)給藥至患者不能耐受或腫瘤進(jìn)展為止。靜脈滴注卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），200 mg/次，每3周進(jìn)行1次。以患者不能耐受治療或腫瘤進(jìn)展為治療終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者療效。在治療3個(gè)月時(shí)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[7]評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)記錄治療結(jié)果。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，無動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑減小≥30%，且至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑減少lt;30%或腫瘤最大直徑增加lt;20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑增加≥20%；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、繼發(fā)性高血壓及手足綜合征，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度分級(jí)。0級(jí)：無不良反應(yīng)；Ⅰ級(jí)：癥狀輕微，無需藥物干預(yù)治療；Ⅱ級(jí)：臨床癥狀損害機(jī)體功能，需藥物干預(yù)，但不影響日?；顒?dòng)；Ⅲ級(jí)：癥狀嚴(yán)重，需要進(jìn)行外科干預(yù)或住院積極治療[8]。③比較兩組患者血清因子水平。采集患者治療前后清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)（長沙市鑫奧儀器儀表有限公司，型號(hào)：ELITIST 5K-R）以3 000 r/min離心15 min，取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA），采用電化學(xué)發(fā)光法檢測甲胎蛋白（AFP）。④比較兩組患者預(yù)后情況。自開始治療時(shí)進(jìn)入隨訪，以發(fā)生PD為隨訪終點(diǎn)，隨訪截至2023年3月，記為隨訪期間無進(jìn)展生存期（PFS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；生存情況采用Kaplan meier分析，組間比較行Log rank χ²檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組，ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、繼發(fā)性高血壓及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清因子水平比較 治療前，兩組患者血清CEA和AFP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者血清CEA和AFP水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較 觀察組患者隨訪3～18個(gè)月，平均隨訪（12.29±3.68）個(gè)月，對(duì)照組患者隨訪3～16個(gè)月，平均隨訪（10.05±2.97）個(gè)月。觀察組患者隨訪時(shí)間較對(duì)照組顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.594，P=0.012）。觀察組患者無進(jìn)展生存9例，PFS率為30.00%；對(duì)照組患者無進(jìn)展生存3例，PFS率為10.00%。觀察組患者隨訪期間PFS率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log rank χ²=4.508，P=0.034）。

3 討論

部分中晚期肝癌患者在病理進(jìn)程中伴有肝功能進(jìn)行性減退，增加手術(shù)治療難度，甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，近年來有關(guān)中晚期肝癌治療方式成為臨床研究熱點(diǎn)[9]。TACE采用微創(chuàng)手法將抗腫瘤藥物作用于肝動(dòng)脈栓塞血管，誘導(dǎo)腫瘤血管凋亡，抑制腫瘤生長，達(dá)到治療目的，其應(yīng)用已得到共識(shí)認(rèn)可[10]。但隨著臨床應(yīng)用推廣，反復(fù)TACE所致的肝功能惡化逐漸引起臨床重視。另外，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，TACE并不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞，成為腫瘤復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的誘因[11]。因而，TACE聯(lián)合治療方案成為中晚期肝癌治療新的研究方向。

分子靶向治療是近年腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，可與血管內(nèi)皮生長因子受體2細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而抑制新生血管生成，誘導(dǎo)腫瘤凋亡萎縮，用于抗腫瘤二線治療的效果已得到臨床認(rèn)可[12]。另外，免疫治療也是肝癌領(lǐng)域新的研究內(nèi)容。目前認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)可下調(diào)免疫反應(yīng)幅度，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[13]。PD-1是臨床認(rèn)識(shí)較為深入的免疫檢查點(diǎn)，相關(guān)抑制劑可抑制PD-1及PD-L1間相互作用，可改善T細(xì)胞功能，激活抗癌免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤活性[14]?？ㄈ鹄閱慰箤倜庖咔虻鞍譍4單克隆抗體，通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。本研究將阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合用于中晚期肝癌，結(jié)果顯示，觀察組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組，且ORR高于對(duì)照組，這提示阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，提高抗腫瘤作用。隨訪結(jié)果也顯示，觀察組患者PFS率較對(duì)照組顯著提高，隨訪時(shí)間更長，提示阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用可使中晚期肝癌患者獲得更好的生存預(yù)后，這可能與阿帕替尼及卡瑞利珠單抗通過不同機(jī)制增強(qiáng)抗癌效果，改善患者細(xì)胞免疫功能有關(guān)。另外，本研究兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異不大，提示阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗具有良好的安全性，在中晚期肝癌治療中具有可行性。

CEA及AFP是肝癌重要的腫瘤標(biāo)記物，癌變發(fā)生后，在低甲基化作用下，AFP、CEA表達(dá)增加。甘雨等[16]認(rèn)為AFP表達(dá)水平與腫瘤惡性程度和預(yù)后相關(guān)。本研究顯示，治療后觀察組患者血清CEA和AFP水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，觀察組患者預(yù)后情況優(yōu)于對(duì)照組，這說明阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合用于中晚期肝癌可通過調(diào)節(jié)腫瘤血清因子，抑制血管增殖，這可能是兩者聯(lián)合治療提高療效、改善患者預(yù)后的原因之一。

綜上所述，TACE治療聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌療效理想，可通過優(yōu)化血清因子，改善患者預(yù)后。

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