新型冠狀病毒感染治療藥物

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。

2023年3月23日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)我國(guó)藥企申報(bào)的1類創(chuàng)新藥—來(lái)瑞特韋片（商品名：樂睿靈；研發(fā)代號(hào)：RAY1216）上市。來(lái)瑞特韋片是新型冠狀病毒（COVID-19）感染治療藥物，用于治療輕、中度COVID-19感染的成年患者。來(lái)瑞特韋片是第四個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，也是我國(guó)首款有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的3CL蛋白酶抑制劑。相比同類藥品，來(lái)瑞特韋片無(wú)需臨床聯(lián)用利托那韋片，可減少聯(lián)合用藥帶來(lái)的副作用，降低有基礎(chǔ)疾病老年人患者服用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。

那么，來(lái)瑞特韋片都有哪些特點(diǎn)呢？今天，就讓我們簡(jiǎn)單地了解一下。

一、病毒感染及藥物作用機(jī)制

在討論來(lái)瑞特韋片的藥物作用機(jī)制之前，我們先來(lái)說(shuō)說(shuō)它針對(duì)的客體—病毒。病毒是一種微生物，但與細(xì)菌等微生物不同，它沒有細(xì)胞的相關(guān)結(jié)構(gòu)，不能獨(dú)立繁殖和新陳代謝。

由上可知，病毒的結(jié)構(gòu)僅包括蛋白外殼和殼內(nèi)包裹的遺傳物質(zhì)（RNA或DNA）—進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，病毒自身無(wú)法自我合成蛋白質(zhì)、核酸RNA或DNA，其自我繁衍需要借助細(xì)胞。所以，為自身的“生存”考慮，病毒進(jìn)入人體之后，它們就會(huì)尋找宿主細(xì)胞進(jìn)行繁殖。然后，通過(guò)與宿主細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)結(jié)合，病毒把核酸分子注入細(xì)胞內(nèi)，合成病毒所需的蛋白質(zhì)和其他分子；病毒利用宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和繁殖，繼續(xù)感染其他細(xì)胞，最終導(dǎo)致病毒感染—多種人類疾病，如艾滋?。℉IV）、肝炎、流感、單純皰疹和感冒等均為病毒感染導(dǎo)致。

一般來(lái)說(shuō)，抗病毒藥物的開發(fā)針對(duì)的都是病毒自身特征或病毒所利用的宿主細(xì)胞內(nèi)的通路，比如：①以病毒蛋白或進(jìn)入宿主細(xì)胞的機(jī)制為靶點(diǎn)，阻止病毒進(jìn)入人體細(xì)胞；②模仿構(gòu)成病毒基因組的堿基，致使病毒復(fù)制遺傳物質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤；③干擾產(chǎn)生功能性病毒蛋白的酶，阻止新病毒顆粒產(chǎn)生。重要的抗病毒藥物見表1。

這里需要對(duì)表1中的“3CL蛋白酶”進(jìn)行介紹。3CL蛋白酶也稱3C-樣蛋白酶，被認(rèn)為是抗新冠病毒小分子藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)之一，所以也是目前科學(xué)家對(duì)SARS病毒和SARS-CoV-2病毒（即COVID-19）的酶結(jié)構(gòu)研究最多的一種。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，3CL蛋白酶是新冠病毒切割前體蛋白質(zhì)的關(guān)鍵酶之一；而來(lái)瑞特韋片屬于3CL蛋白酶抑制劑，通過(guò)抑制3CL蛋白酶活性而阻止病毒自我復(fù)制。病毒的RNA在翻譯時(shí)，會(huì)先合成一個(gè)分子量很大的前體蛋白，接著該前體蛋白被3CL蛋白酶進(jìn)一步切割，產(chǎn)生多種成熟的小分子量蛋白參與子代病毒的組裝和釋放。此時(shí)，來(lái)瑞特韋片可以抑制3CL蛋白酶的活性，遏止蛋白前體的切割過(guò)程，使病毒不能進(jìn)行自我復(fù)制。

與大名鼎鼎的奈瑪特韋片一樣，來(lái)瑞特韋片也是3CL蛋白酶抑制劑—不同的是，來(lái)瑞特韋片不需與利托那韋片聯(lián)用。此處需要補(bǔ)充說(shuō)明一點(diǎn)：當(dāng)奈瑪特韋片與利托那韋片聯(lián)用時(shí)，就成了前段時(shí)間“大火”的“P藥”（Paxlovid）—奈瑪特韋片/利托那韋片，奈瑪特韋片可以抑制新冠病毒的復(fù)制，而利托那韋片是肝藥酶的抑制劑，可以減緩奈瑪特韋片的代謝，升高它的血藥濃度。由于奈瑪特韋片屬于速始速終型（fast-on， fast-off），即口服半衰期（t1/2）較短，故需與奈瑪特韋片聯(lián)用，以延長(zhǎng)起效時(shí)間。相比較而言，來(lái)瑞特韋片屬于慢始慢終型（slow-on， slow-off），在食蟹猴上進(jìn)行的藥物試驗(yàn)測(cè)得的t1/2是奈瑪特韋的10倍。所以，在臨床上，來(lái)瑞特韋片無(wú)需與利托那韋片聯(lián)用，禁忌證更少，適用人群也更廣。

二、療效及安全性

來(lái)瑞特韋片上市基于一項(xiàng)針對(duì)新冠病毒感染成人患者（伴或不伴高危因素的輕型和普通型）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究。該試驗(yàn)共納入1359例患者，按照1∶1的比例隨機(jī)接受來(lái)瑞特韋片（400 mg）或安慰劑口服給藥，每日3次，共服藥5天。主要試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)為11項(xiàng)臨床癥狀/體征均持續(xù)恢復(fù)正常的時(shí)間*。

后期統(tǒng)計(jì)資料顯示：服用來(lái)瑞特韋片組患者均達(dá)方案預(yù)設(shè)的主要療效終點(diǎn)指標(biāo)；同時(shí)，相較安慰劑組，來(lái)瑞特韋片組可以快速、顯著降低新冠病毒受試者的病毒載量。

安全性方面，來(lái)瑞特韋片組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。常見（發(fā)生率≥1%）的不良反應(yīng)包括：高甘油三酯血癥、高脂血癥（甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇中有至少2項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果異常）、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。

三、服用及注意事項(xiàng)

來(lái)瑞特韋片應(yīng)在首次出現(xiàn)新冠癥狀2天內(nèi)盡快服用。與空腹給藥相比，進(jìn)食高脂餐可延緩來(lái)瑞特韋片的吸收，增加其吸收程度，故建議隨餐服用。推薦劑量為每次400 mg（2片），每日3次，連續(xù)服用5天。如患者出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)需要采取支持性措施（包括監(jiān)測(cè)生命體征和觀察患者的臨床狀態(tài)等）。

* 11項(xiàng)目標(biāo)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間的定義為：從首次服藥至首次觀察到11項(xiàng)目標(biāo)癥狀/體征均恢復(fù)正常（癥狀評(píng)分為0分）且持續(xù)至少3天。

問(wèn)題探討：來(lái)瑞特韋片現(xiàn)在上市是否晚了？

來(lái)瑞特韋片從申請(qǐng)上市到緊急批準(zhǔn)僅用一周時(shí)間（刷新記錄）且尚未公布具體的三期臨床數(shù)據(jù)，足見國(guó)家對(duì)新冠藥物的重視程度，也反映出我國(guó)仍然面臨著新冠帶來(lái)的壓力。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Chinese CDC）2023年3月11日公布的數(shù)據(jù)顯示：3月9日，新增新冠病毒感染病例7786例，住院8629人，重癥6例。推測(cè)，如果今年內(nèi)新冠病毒不出現(xiàn)致死率高的突變株，第二波新冠疫情可能在10月后發(fā)生，但規(guī)模會(huì)較小，且致死率會(huì)較低。從全球來(lái)看，全球新冠病毒發(fā)病和死亡率已下降到2022年以來(lái)的最低水平，預(yù)計(jì)世界衛(wèi)生組織（WHO）可能在今年5或者6月宣布結(jié)束世界新冠大流行作為突發(fā)公共衛(wèi)生事件的緊急狀態(tài)——但是，結(jié)束新冠大流行緊急狀況并不意味新冠疫情結(jié)束，我們?nèi)砸龊门c病毒長(zhǎng)期共存的準(zhǔn)備。

截至目前，我國(guó)獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市的新冠口服藥共6款，其中4款為國(guó)產(chǎn)，2款為進(jìn)口。國(guó)產(chǎn)藥方面，除來(lái)瑞特韋外，其余3款分別為阿茲夫定片、氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維）、先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣）。進(jìn)口藥方面，分別為奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：Paxlovid）和莫諾拉韋膠囊（商品名：利卓瑞/LAGEVRIO）。

所以，來(lái)瑞特韋片的上市為治療新冠提供了新的選擇。