續(xù)命湯加附子輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并呼吸衰竭并發(fā)肺性腦病的臨床療效觀察

刁永恩，賈立群，于忠和，王 昱，李建東,5，朱 瑩,5

(1.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100700；2.北京光熙康復(fù)醫(yī)院 綜合內(nèi)科，北京 100028；3.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤病區(qū)，北京 100029；4.解放軍醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京100853；5.解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100091)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者常常合并有呼吸衰竭，急性加重和合并癥可影響患者疾病的整體嚴重程度[1]。無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸是治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD） 合 并 呼 吸衰竭的常用方法[2]，但部分患者繼而出現(xiàn)肺性腦?。≒ulmonary Encephalopathy，PE），由于PE 患者存在意識不清，采用無創(chuàng)呼吸機輔助治療具有一定困難，且排出CO2較慢，療效欠缺[3]。PE 以慢性肺部疾病為基礎(chǔ)，并伴有嚴重低氧血癥，CO2蓄積，導(dǎo)致一系列神經(jīng)精神癥狀，從而大大增加了AECOPD 呼吸衰竭患者死亡風(fēng)險[4]。西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD 呼吸衰竭合并PE 主要采用控制感染、擴張支氣管、抗炎、糾正水電解質(zhì)紊亂、機械通氣等，但因生物體進化和抗生素的濫用較易發(fā)生多重耐藥性，嚴重可危及生命[5]。中醫(yī)認為AECOPD 屬“肺脹”范疇，當(dāng)由于內(nèi)外因素損傷機體陰陽氣血時，出現(xiàn)肺脾氣虛或者肺腎氣虛，可導(dǎo)致咳、痰、喘等癥狀發(fā)生，可漸進性合并呼吸衰竭[6]。PE 屬于“肺厥”“神昏”范疇，肺脹遷延不愈，肺脾遷延不愈，肺脾腎氣虛，痰淤加重氣血虧虛導(dǎo)致患者會出現(xiàn)嗜睡，六經(jīng)辨證多數(shù)為少陰證[7]?！豆沤皲涷灐防m(xù)命湯在治療急性缺血性腦卒中具有良好臨床療效，并有研究表明續(xù)命湯可有效改善肺部炎癥的發(fā)生，緩解邪氣驟加、正氣不守之象[8]，同時具有深入經(jīng)脈驅(qū)邪疏經(jīng)，通腑開結(jié)，起到活血化瘀、溫陽通脈等作用[9]。另外，AECOPD 患者表現(xiàn)寒象者甚多，故在續(xù)命湯基礎(chǔ)上外加附子，可溫陽益氣，有扶正祛邪之功[10]。但此方對于AECOPD 合并呼吸衰竭并發(fā)PE 目前尚無文獻報道，本研究擬觀察續(xù)命湯加附子輔助治療AECOPD 合并呼吸衰竭并發(fā)PE 的臨床療效，為該病的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018 年10 月至2022 年8 月在中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心、北京光熙康復(fù)醫(yī)院收治的60例AECOPD 合并呼吸衰竭并發(fā)PE 的患者，根據(jù)隨機數(shù)字法分為對照組與觀察組，每組30 例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：2021-80）。

表1 兩組一般資料比較（±s,，n = 30）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s,，n = 30）

表1 兩組一般資料比較（±s,，n = 30）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s,，n = 30）

基礎(chǔ)疾病/例 吸煙史/例男/女 冠心病 高血壓 糖尿病觀察組 14/16 73.00±18.20 25.90±9.17 26.5±4.2 13 25 26 25對照組 18/12 75.65±10.87 25.27±9.82 26.2±4.0 11 21 25 23 χ2 /t 1.071 0.220 0.230 0.065 0.278 1.491 0.131 0.417 P 0.301 0.820 0.820 1.054 0.598 0.222 0.718 0.519組別 性別/例 年齡/歲 病程/年 平均呼吸頻率/（次/min）

1.2 納入標準

中醫(yī)參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》[11]，癥見咳逆喘促、呼吸微弱、或不規(guī)則、嘆氣樣呼吸、痰涎壅盛、心悸冷汗淋漓、肢面浮腫、舌淡紫、脈微欲絕。西醫(yī)參考診斷標準[12]：符合（II型）呼吸衰竭，即未吸氧時動脈血氧分壓（PO2）＜60 mmHg，二氧化碳分壓（PCO2）＞50 mmHg。早中期PE：中醫(yī)辨證標準：參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》，符合少陰表證，氣虛血淤證，癥見神志異常、 肢體瘛疭甚則抽搐、 喘息氣促、喉中痰鳴、舌質(zhì)淡或紅、舌苔白膩、脈沉。PE 參考診斷標準[4]：癥狀見神志淡漠、肌肉震顫或撲翼樣震顫、昏睡或昏迷、腱反射減弱或消失、錐體束征陽性。

1.3 排除標準

①存在精神系統(tǒng)疾病；②對本研究藥物過敏或過敏體質(zhì)；③臟器功能不全；④嚴重心律失常；⑤肺栓塞；⑥資料不全，失訪患者。

1.4 治療方法

所有患者均接受包括抗感染、舒張支氣管、化痰等常規(guī)治療聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸等。在此基礎(chǔ)上對照組給予雙水平無創(chuàng)正壓通氣（BiPAP）治療，氧流量3 ～ 5 L/min，通氣4 ～ 6 h，2 ～ 3 次/d。具體呼吸機參數(shù)根據(jù)患者情況再做相應(yīng)調(diào)整。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上辨證聯(lián)合《古今錄驗》續(xù)命湯加附子，組方：麻黃、桂枝、當(dāng)歸、人參、石膏、干姜、甘草各15 g，川芎10 g，杏仁10 g，加附子9 g。每日1劑，水煎成400 mL，分為2 次口服或者鼻飼，兩組均7 d/療程，共治療14 d。

1.5 療效標準

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[13]評估：將受試者的癥狀、體征制定成療效量表，以積分減少率[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]為標準以判定療效，分為顯效、有效、無效。顯效：證候積分減少≥70%，癥狀和體征改善明顯；有效:30%≤證候積分減少＜70%，癥狀和體征有好轉(zhuǎn)；無效：證候積分減少＜30%，癥狀和體征無明顯改善?？傆行?( 顯效例數(shù)+有效例數(shù)) /總例數(shù)×100% 。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床癥狀評分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》將咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣短、乏力、紫紺等癥狀按無、輕、中、重度計0、1、2、3 分。

1.6.2 血氣指標判定 比較兩組治療前后二氧化碳分壓（PaCO2）、心率（HR）、動脈血氣中pH 值、平均動脈壓（MAP）、氧分壓（PaO2）。

1.6.3 肺功能測定 比較兩組咳嗽能力、咳痰次數(shù)、咳痰量、通氣功能。以上指標通過床旁肺功能儀測定和判斷。

1.6.4 臨床癥狀評分 比較兩組治療前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 等評分結(jié)果。其中， GCS 是從睜眼、語言和肢體運動反應(yīng)方面對患者評估，滿分為15 分，分值越低表明患者意識障礙越嚴重。APACHEⅡ內(nèi)容包括急性生理學(xué)參數(shù)、慢性健康狀況、年齡3個維度14 個條目，評分范圍為0 ～ 71 分，分值越高表明患者病情越嚴重。MMSE 包括定向、回憶、計算、語言、復(fù)述、執(zhí)行功能與命名7 個方面內(nèi)容，回答正確記1 分，錯誤或不知道記 0 分，滿分30 分，將得分＜26 分視為認知功能異常，得分越低表明患者認知障礙程度越嚴重。

1.6.5 血清學(xué)指標檢測 比較兩組治療前后血清S-100β蛋白（S-100β）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）以及血清炎性因子TNF-α、1L-8、1L-6 水平。

1.6.6 安全性分析 通過肝腎功能指標比較兩組患者肝腎功能。

1.6.7 預(yù)后分析 比較兩組預(yù)后情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

用GraphPad Prism 8.0.1 件進行處理。計量資料用均數(shù)±標準差（±s,）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。計數(shù)資料用例與百分數(shù)[n(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組患者臨床療效比較，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較分析[n（%），n = 30]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n (%)，n = 30]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較

兩組治療后中醫(yī)癥候積分中各項指標低于治療前（P＜0.05），觀察組降低更為明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組各評分指標比較（分，±s,，n = 30）Tab.3 The scores of the two groups were compared （score， ±s,，n = 30）

表3 兩組各評分指標比較（分，±s,，n = 30）Tab.3 The scores of the two groups were compared （score， ±s,，n = 30）

d±sd t 配對 P咳嗽 觀察組 2.97±0.18 2.03±0.31 0.62±0.11 11.754 0.000對照組 2.93±0.25 2.23±0.43 0.71±0.20 7.481 0.030 t 0.574 13.896 12.044 P 0.091 0.000 0.000咳痰 觀察組 2.96±0.18 2.13±0.34 0.82±0.19 13.664 0.000對照組 2.97±0.18 2.37±0.49 0.71±0.15 8.010 0.025 t 0.302 9.834 8.573 P 0.119 0.001 0.020喘息 觀察組 2.87±0.43 1.96±0.32 0.90±0.11 11.865 0.000對照組 2.90±0.31 2.20±0.48 0.72±0.08 7.766 0.028 t 0.361 10.697 9.746 P 0.102 0.000 0.001胸悶 觀察組 2.80±0.55 1.96±0.32 0.84±0.20 12.547 0.000對照組 2.73±0.52 2.30±0.33 0.42±0.05 9.784 0.001 t 0.545 15.874 14.479 P 0.098 0.000 0.000氣短 觀察組 2.77±0.43 2.06±0.37 0.71±0.15 11.040 0.000對照組 2.86±0.35 2.30±0.47 0.55±0.10 8.059 0.020 t 1.614 12.034 10.971 P 0.060 0.000 0.000乏力 觀察組 2.67±0.55 1.93±0.25 0.74±0.18 13.831 0.000對照組 2.63±0.56 2.16±0.46 0.47±0.08 7.982 0.020 t 1.473 20.176 18.550 P 0.072 0.000 0.000紫紺 觀察組 2.73±0.69 1.87±0.43 0.86±0.22 15.771 0.000對照組 2.63±0.72 2.16±0.65 0.47±0.05 9.547 0.001 t 0.883 19.004 16.729 P 0.081 0.000 0.000指標 組別 治療前 治療后

2.3 兩組治療前后相關(guān)生理指標比較

兩組治療后HR、MAP、pH、PaCO2低于治療前（P＜0.05)，PaO2高于治療前，觀察組各指標優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后HR、MAP、pH、PaO2、PaCO2 比較（±s,，n = 30）Tab.4 Comparison of HR, MAP, pH, PaO2 and PaCO2 before and after treatment between the two groups（±s,，n = 30）

表4 兩組治療前后HR、MAP、pH、PaO2、PaCO2 比較（±s,，n = 30）Tab.4 Comparison of HR, MAP, pH, PaO2 and PaCO2 before and after treatment between the two groups（±s,，n = 30）

d±sd t 配對 P HR/min 觀察組 106.8±13.9 88.7±12.3 18.1±3.3 10.114 0.000對照組 107.1±14.3 93.1±12.5 13.8±2.7 8.506 0.002 t 0.116 10.746 14.967 P 0.103 0.000 0.000 MAP/（P/mmHg）指標 組別 治療前 治療后觀察組 104.15±17.84 85.04±13.55 19.05±3.52 11.076 0.000對照組 105.70±15.63 90.66±12.71 14.89±3.45 9.750 0.001 t 0.904 9.982 17.331 P 0.070 0.000 0.000 pH 觀察組 7.204±0.052 7.358±0.060 0.15±0.11 7.953 0.020對照組 7.237±0.061 7.329±0.045 0.09±0.06 6.944 0.030 t 0.763 13.001 14.784 P 0.083 0.000 0.000 PaO2/（P/mmHg）觀察組 50.23±4.10 67.89±4.65 17.65±2.14 17.586 0.000對照組 51.04±4.39 62.72±4.08 11.66±2.09 10.431 0.000 t 0.618 12.750 16.953 P 0.085 0.000 0.000 PaCO2/（P/mmHg）觀察組 86.11±12.43 76.36±7.25 9.74±2.06 11.637 0.000對照組 85.97±14.08 80.47±13.25 6.48±1.85 8.477 0.002 t 1.157 11.243 13.746 P 0.066 0.000 0.000

2.4 兩組治療后咳嗽能力、咳痰次數(shù)、咳痰量、通氣功能比較

治療后觀察組咳痰量低于對照組（P＜0.05），F(xiàn)EV1/FVC、FEV1、PCF 高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療后FEV1/FVC、FEV1、PCF、咳嗽次數(shù)、咳痰量比較（±s,，n = 30）Tab.5 Comparison of FEV1/FVC, FEV1, PCF, cough frequency and expectoration volume between two groups after treatment（±s,，n = 30）

表5 兩組治療后FEV1/FVC、FEV1、PCF、咳嗽次數(shù)、咳痰量比較（±s,，n = 30）Tab.5 Comparison of FEV1/FVC, FEV1, PCF, cough frequency and expectoration volume between two groups after treatment（±s,，n = 30）

咳痰量/（V/mL）觀察組 58.93±10.68 51.33±10.81 72.57±23.01 8.5±2.3 37.65±13.20對照組 56.05±9.62 48.62±8.90 69.92±24.39 9.4±1.9 40.72±11.86 t 7.782 6.832 9.221 4.310 8.903 P 0.030 0.038 0.000 0.080 0.010組別 FEV1/FVC（η/%） FEV1（η/%） PCF/（L/min） 咳嗽次數(shù)/次

2.5 兩組治療前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 評分比較

兩組治療后GCS、MMSE 評分較治療前升高（P＜0.05），APACHE Ⅱ評分較治療前降低（P＜0.05）；觀察組GCS、MMSE 評分高于對照組（P＜0.05），APACHE Ⅱ評分低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 評分比較（分， ±s,，n = 30）Tab.6 Comparison of GCS, APACHE II and MMSE scores before and after treatment between the two groups（score, ±s,，n = 30）

表6 兩組治療前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 評分比較（分， ±s,，n = 30）Tab.6 Comparison of GCS, APACHE II and MMSE scores before and after treatment between the two groups（score, ±s,，n = 30）

d±sd t 配對 P GCS 評分 觀察組 10.03±1.45 14.86±0.35 4.80±0.86 10.324 0.000對照組 10.06±1.28 13.96±0.49 3.92±0.91 8.115 0.002 t 0.154 10.745 11.550 P 0.101 0.000 0.000 APACHEⅡ評分指標 組別 治療前 治療后觀察組 16.44±4.58 9.60±2.11 6.82±1.20 13.405 0.000對照組 16.03±4.38 12.47±3.70 3.50±1.18 10.162 0.000 t 0.439 12.960 15.842 P 0.095 0.000 0.000 MMSE 評分觀察組 24.58±4.92 28.30±1.18 3.73±1.25 11.684 0.000對照組 24.36±4.85 26.14±1.53 1.75±1.10 9.102 0.001 t 0.601 11.332 14.007 P 0.088 0.000 0.000

2.6 兩組治療前后GCS、S-100β、NSE 以及血清炎性因子水平比較

兩 組 治 療 后GCS、S-100β、NSE、TNF-α、1L-8、1L-6 低于治療前（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組治療前后GCS、S-100β、NSE 以及血清炎性因子比較（±s,，n = 30）Tab.7 Comparison of GCS, S-100 β, NSE and serum inflammatory factors before and after treatment between the two groups（±s,， n = 30）

表7 兩組治療前后GCS、S-100β、NSE 以及血清炎性因子比較（±s,，n = 30）Tab.7 Comparison of GCS, S-100 β, NSE and serum inflammatory factors before and after treatment between the two groups（±s,， n = 30）

d±sd t 配對 P S-100β/（ng/L）指標 組別 治療前 治療后觀察組 33.49±10.12 24.01±6.43 9.45±1.06 12.796 0.000對照組 34.20±9.45 28.90±7.30 5.26±0.95 9.447 0.001 t 0.114 10.895 13.046 P 0.105 0.000 0.000 MBP/（mg/L）觀察組 16.04±3.02 6.40±1.82 9.65±1.20 13.058 0.000對照組 15.94±2.35 8.63±1.59 7.28±0.87 8.221 0.003 t 0.927 12.314 15.119 P 0.069 0.000 0.000 NSE/（μg/L）觀察組 23.02±5.92 16.30±5.54 6.70±1.19 14.386 0.000對照組 22.48±6.04 19.42±6.45 3.13±0.80 10.447 0.000 t 0.792 13.004 15.479 P 0.080 0.000 0.000 TNF-α/(ng/L）觀察組 95.01±11.30 45.09±5.37 49.95±10.38 18.364 0.000對照組 97.11±10.28 67.32±6.95 30.27±9.21 15.339 0.000 t 0.635 18.634 20.765 P 0.081 0.000 0.000 1L-8/(ng/L）觀察組 127.30±18.92 66.92±6.40 60.25±12.60 15.580 0.000對照組 125.64±17.39 89.71±8.01 35.70±15.42 12.706 0.000 t 0.996 16.332 19.864 P 0.070 0.000 0.000 1L-6/(ng/L）觀察組 1.04±0.35 0.45±0.18 0.52±0.06 10.355 0.000對照組 1.03±0.32 0.67±0.20 0.30±0.05 8.137 0.002 t 0.043 9.173 10.765 P 1.118 0.001 0.000

2.7 兩組預(yù)后情況比較

治療后，觀察組氣管插管率16.67%（5/30），住院病死率10.00%（3/30），低于對照組氣管插管率40.00%（12/30），住院病死率33.33%（10/30）（P＜0.05）。

2.8 肝腎功能指標比較

觀察組與對照組患者治療前和治療后2 周的血清ALT 與UA 含量在組內(nèi)與組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

目前AECOPD 及其并發(fā)癥尚無完全有效的治療方法，通過中醫(yī)辨證分析，應(yīng)用《古今錄驗》續(xù)命湯加附子進行中西醫(yī)結(jié)合雙重治療AECOPD 合并呼吸衰竭并發(fā)PE 患者總有效率高于單純西醫(yī)對照組，且安全性和可靠性較高，可見其獨特的優(yōu)勢。

PE 的病機為肺氣虧虛不暢，痰淤互結(jié)，導(dǎo)致肺失肅降，濁氣挾痰上擾清竅而致。治療以益氣升陽解表驅(qū)邪，活血化痰醒竅以平衡陰陽。《古今錄驗》續(xù)命湯“并治但伏不得臥，咳逆上氣，面目浮腫”，魏韜等[14]也多次試用續(xù)命湯加減治療慢性阻塞性肺病，而課題組發(fā)現(xiàn)PE 患者有時會出現(xiàn)脈沉細，但欲寐等，少陰證表現(xiàn)，且寒象者甚多，為溫陽益氣、扶正祛邪，在《古今錄驗》續(xù)命湯的基礎(chǔ)上加附子。方中麻黃是主藥，除劑量在該方中起到舉足輕重的作用外，使用生麻黃可宣發(fā)陽氣、通調(diào)水道、利濕除濕、擴張支氣管。而川芎升發(fā)清氣，兩者相會，可謂升發(fā)陽氣之絕妙。麻黃、桂枝解表，使邪氣從表而出，用桂枝為了減輕麻黃的心悸副作用，麻黃劑量在6 ～10 g可治平喘、溫通，15 g 以上起到發(fā)汗調(diào)節(jié)作用。杏仁降肺氣，一宣一降，人參、甘草益氣，當(dāng)歸補血，辛寒的石膏抑制麻黃并減弱發(fā)汗力量，辛熱的干姜預(yù)防石膏的寒涼礙胃，以保護中陽，寒熱并用，扶正祛邪。麻黃其實并非為了發(fā)汗，而是為了宣發(fā)陽氣。頭為諸陽之會，PE 患者，病之根本還是在腦，只有腦部陽氣足，大腦的修復(fù)才會加快。在續(xù)命湯基礎(chǔ)上加用附子，可更好的發(fā)揮溫陽作用，其中麻黃附子湯治少陰之水。加附子治療則無拔腎根、動沖氣之弊，可溫補陽氣，寓補于散，邪去而不傷正氣。因此諸藥合用既除表標，也治根本，整體調(diào)節(jié)患者臟腑氣機，有效改善患者咳嗽、喘息、胸悶等臨床癥狀，從而提高治療效果。

PE 是某些肺部疾病伴發(fā)呼吸功能衰竭導(dǎo)致的血酸和血氧異常，而出現(xiàn)的各種神經(jīng)精神癥狀的臨床綜合征[15]。本研究續(xù)命湯加附子治療可有效改善患者肺功能指標和血氣指標。GCS、APACHE Ⅱ、MMSE評分是評估患者昏迷程度、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療和預(yù)后及認知功能的常用量表[16]。本研究發(fā)現(xiàn)續(xù)命湯加附子治療后可顯著提高患者意識障礙、病情和認知障礙的改善程度，這說明該治療在除本病肺邪的同時也可有效治療并發(fā)癥PE，可達到標本兼治的目的。兩組治療后發(fā)現(xiàn)續(xù)命湯加附子可有效降低S-100β、NSE、TNF-α、1L-8、1L-6 的水平，其藥理機制可能是附子具有顯著的強心、抗炎、鎮(zhèn)痛、增強免疫功能等作用，當(dāng)歸、川芎、麻黃具有抗炎、抗氧化、擴張血管的作用，各藥共同作用可通過降低炎癥反應(yīng)促進肺功能和腦神經(jīng)功能恢復(fù)，且治療后患者氣管插管率和住院病死率均較低，無不良反應(yīng)發(fā)生，說明該治療方法具有較好的安全性和可靠性。

4 結(jié)論

《古今錄驗》續(xù)命湯加附子可有效改善AECOPD合并呼吸衰竭并發(fā)PE 患者臨床癥狀，并提高療效，減輕病情，促進肺功能和腦神經(jīng)功能恢復(fù)。但本研究病例數(shù)較少，觀察時間短，結(jié)果可能具有一定的偏差，將在后續(xù)研究中進一步完善。