小續(xù)命湯治療卒中的歷史沿革及其機制探討※

馮春,黃國林,陳笑軍,黃榮鋁,呂英,李景君,李永春

(1.廣西壯族自治區(qū)欽州市浦北縣人民醫(yī)院,廣西 欽州 535300;2.廣東省中醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,廣東 廣州 510610;3.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院,廣東 廣州 510610)

卒中,即中風。《中醫(yī)大辭典》認為卒中:“即中風……一作猝中,又稱卒中風。因中風系猝然發(fā)生昏仆、不省人事等癥,故名?！睂τ诂F(xiàn)代醫(yī)學而言,卒中與腦血管意外更加相近。臨床上,腦血管意外表現(xiàn)為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征,也是以猝然昏倒、不省人事,伴發(fā)口眼斜、言語不利、半身不遂或無昏倒而突然出現(xiàn)半身不遂為主要癥狀的一種疾病。在古代,小續(xù)命湯是治療卒中的有效驗方。然而,目前臨床使用小續(xù)命湯還存在一些爭議。從魏晉南北朝至唐以前,小續(xù)命湯為治風劑之首,由宋開始其治療卒中的地位不斷下降,至明清時期已非治療卒中的首方,甚至被認為是“十不救一”。隨著臨床實踐及藥理研究的不斷深入,人們對小續(xù)命湯治療卒中的機制有了新的認識。本文擬通過不同朝代醫(yī)家對小續(xù)命湯的論述及小續(xù)命湯的現(xiàn)代研究進展進行梳理,以證實小續(xù)命湯的臨床實用性。

1 小續(xù)命湯治療卒中存在的爭議

小續(xù)命湯出自《小品方》,在《備急千金要方》《丹溪心法》等古籍中均有記載?！秱浼鼻Ы鹨健吩?“小續(xù)命湯,治卒中風欲死,身體緩急,口目不正,舌強不能語,奄奄忽忽,神情悶亂。諸風服之皆驗,不虛令人方。”“小續(xù)命湯,治中風冒昧不知痛處,拘急不得轉(zhuǎn)側(cè),四肢緩急,遺矢便利。此與大續(xù)命湯同,偏宜產(chǎn)后失血并老小人?！薄坝址?治風歷年歲或歌,或哭,或大笑,言語無所不及方?！薄督饏T要略·中風歷節(jié)病脈證并治》謂:“《古今錄驗》續(xù)命湯,治中風痱,身體不能自收,口不能言,冒昧不知痛處,或拘急不得轉(zhuǎn)側(cè)?！蓖ㄟ^現(xiàn)有的文獻,可知在漢唐之前,小續(xù)命湯治療卒中是得到部分醫(yī)家認可的[1-3]。在宋以后,小續(xù)命湯治療卒中已非首選方藥,如《圣濟總錄》治諸中風選用的是至寶丹方,而治卒中風中首方則為牛黃丸方。清·張山雷更言:“小續(xù)命湯之治卒中風欲死,本是附會《傷寒論》之太陽中風,而制此鴻蒙未判之奇方。乃后人之論中風,有中經(jīng)絡之一證,又附會小續(xù)命湯之可治太陽證,而造此不可思議之病理。要知昏瞀卒中之中風,既非在表之風邪,必非小續(xù)命湯之龐雜所能僥幸圖功?！痹诂F(xiàn)代研究中,腦出血性腦卒中治療原則中首要的內(nèi)科治療原則是血壓管理,分析血壓升高的原因,合理選擇是否進行降壓處理[4]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯中麻黃與桂枝均有升高血壓的作用,麻黃主要成分麻黃堿結構與腎上腺素的化學結構類似,可以產(chǎn)生增加心排血量和升高血壓的作用[5],桂枝則是通過利尿作用而達到升高血壓的效果[6]。附子雖然有擴張血管的作用,但同時也會加快血流速度[7]。基于此,有學者認為小續(xù)命湯不適用于出血性腦卒中。然而,劉建文[8]、李可[9]在臨床上運用小續(xù)命湯治療腦出血,均獲得良效。葉映月等[10]證明小續(xù)命湯具有改善腦出血模型大鼠的局部腦血流、降低脂質(zhì)過氧化物的活性、防止細胞外鈣離子內(nèi)流以控制及減輕腦水腫的作用?？梢?小續(xù)命湯治療卒中是從漢唐時期的推崇到宋之后逐漸失去主治地位的,近現(xiàn)代醫(yī)學對小續(xù)命湯重新認識,不斷深入小續(xù)命湯治療卒中的機制研究。

2 小續(xù)命湯治療卒中的歷史沿革

在《備急千金要方》中,小續(xù)命湯由麻黃、防己、人參、黃芩、桂心、芍藥、甘草、川芎、杏仁、防風、附子、生姜組成,涵蓋麻黃湯、還魂湯,有學者認為,小續(xù)命湯名字首次出現(xiàn)于東晉、劉宋年間的《胡洽方》,但因其主治、藥物與現(xiàn)載小續(xù)命湯有所不同,故后世醫(yī)家多認為小續(xù)命湯源自陳延之的《小品方》[11]?！吨夂髠浼狈健ぶ沃酗L諸急方第十九》第1條也記載:“治卒中急風,悶亂欲死方。灸兩足大趾下橫紋中,隨年壯。又別有續(xù)命湯。”唐·孫思邈集唐以前諸方,匯著《備急千金要方》,將小續(xù)命湯列為中風之首方,且言“依古法用大、小續(xù)命二湯,通治五臟偏枯賊風”“諸風服之皆驗,不令人虛”,可見漢唐時期及之前,小續(xù)命湯多受醫(yī)家的重視。小續(xù)命湯治療卒中在《備急千金要方》中雖無明確的辨證分型,但從其方藥中可探究該方適用于虛實夾雜且兼有熱化的中風。

在宋之后,中風理論逐漸發(fā)展。劉完素指出,心火暴盛,腎水虛衰而不能制約,熱氣怫郁,蒙蔽心神或阻滯氣血致中風;李東垣則認為,中風由氣血自虛而致;朱丹溪認為,中風病主要由痰濕所致。諸醫(yī)家遣方用藥盡皆不同,對小續(xù)命湯的重視程度下降。明清溫病學說發(fā)展后,醫(yī)家治療卒中多喜用開竅法,用牛黃丸、紫雪丹之類,如吳鞠通在《溫病條辨》中云“邪入心包,舌謇肢厥,牛黃丸主之,紫雪丹亦主之”“濕毒神昏譫語者,先與安宮牛黃丸,紫雪丹之屬”,亦提出使用牛黃承氣湯治療熱入心包兼有腑實;葉天士在治療中風熱瘀互結同溫病之血分證時,喜用涼血散血法,治以清熱涼血、解毒散血,方用犀角地黃湯加減[12-13]。從小續(xù)命湯治療卒中的歷史沿革可以看出,小續(xù)命湯治療卒中的主要地位之所以隨朝代而變化是由于中醫(yī)理論的不斷發(fā)展及完善。

3 小續(xù)命湯治療卒中的臨床研究進展

李可老中醫(yī)推崇使用小續(xù)命湯治療卒中。姜祖超等[14]研究表明在使用西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上應用小續(xù)命湯可以改善急性缺血性腦卒中患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和中醫(yī)證候積分,提高治療總有效率。李欣等[15]研究表明,在給予常規(guī)治療用藥的情況下,使用小續(xù)命湯可以明顯改善卒中患者的NIHSS評分、中醫(yī)證候積分及凝血功能。劉薇等[16]采用小續(xù)命湯聯(lián)合常規(guī)療法治療中風后上肢肌痙攣患者,發(fā)現(xiàn)該法可以有效降低患者上肢肌張力,緩解中風后肌痙攣癥狀,改善日常生活能力和運動功能,減少不良反應,有利于患者的康復。楊碩等[17]研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯可以改善卒中患者臨床癥狀如半身不遂、口眼斜、言語不清等,還對患者的血流狀態(tài)、血脂狀況均有顯著的改善。黃澤等[18]在針對小續(xù)命湯治療急性腦梗死的Meta分析中發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯在提高總有效率、改善NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分及神經(jīng)功能缺損評分方面療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,且不良反應少,安全性較好。劉儒光[19]也證實小續(xù)命湯與常規(guī)療法聯(lián)合應用在改善神經(jīng)缺損評分、提高臨床總有效率、降低中醫(yī)證候積分方面具有優(yōu)勢及臨床意義,且沒有明顯的不良反應。可見,小續(xù)命湯可改善卒中患者的神經(jīng)功能及臨床癥狀,提高臨床療效,且安全性較好。

4 小續(xù)命湯的現(xiàn)代藥理研究進展

從現(xiàn)代藥理研究可以看出,小續(xù)命湯對于卒中的治療是有效果的。研究表明,小續(xù)命湯可減輕腦缺血再灌注損傷導致的血腦屏障破壞,可能與下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、MMP-2及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達有關,且60 g/(kg·d)是小續(xù)命湯治療急性腦缺血再灌注損傷大鼠的最佳療效劑量,還可以顯著促進急性腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能恢復,減少腦梗死面積,促進缺血半暗帶區(qū)細胞的存活,抑制缺血皮層半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞凋亡[20]。杜肖等[21]觀察小續(xù)命湯有效成分對缺血再灌注小鼠腦線粒體的作用,發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織缺血再灌注后腦線粒體的呼吸功能、活性氧含量、膜電位、琥珀酸脫氫酶活性及腦組織腺苷三磷酸(ATP)含量都會有明顯的改變,而給予低、中、高劑量(75、150、300 mg/kg)的小續(xù)命湯后,呼吸功能、活性氧含量均得到顯著改善,低、中劑量組的腦組織線粒體膜電位明顯升高,中劑量組的琥珀酸脫氫酶活性升高,而高劑量組的相應腦組織中ATP含量有明顯的升高,提示小續(xù)命湯可以通過這些作用緩解缺血腦組織能量耗竭,減輕神經(jīng)元細胞的損傷,起到腦保護作用[21]。葉映月等[10]研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯有改善出血性模型大鼠局部腦血流量、降低脂質(zhì)過氧化活性、阻止細胞外鈣離子內(nèi)流、減輕腦水腫的作用。周天梅等[22]研究證實,小續(xù)命湯可降低局灶性腦缺血中風大鼠神經(jīng)行為學評分,減少水通道蛋白4 mRNA基因的表達,增加緊密連接蛋白陽性表達。蛋白半乳糖凝集素3(Gal-3)的表達與神經(jīng)元死亡有關,通過該作用位點可改善局灶性腦缺血中風大鼠的神經(jīng)行為缺陷。楊瀅霖等[23]研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯可下調(diào)可溶性半乳糖苷結合凝集素3(Lagls-3)的表達,起到減輕腦梗死面積、保持血腦屏障完整性的作用。研究表明,小續(xù)命湯可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)血管單元起到保護作用[24]。總之,小續(xù)命湯能作用于缺血性腦卒中多個作用位點,與調(diào)節(jié)氧化應激、細胞凋亡和炎性反應有關[25-27]。綜上,小續(xù)命湯的現(xiàn)代藥理研究主要集中在抗凝、抗血栓、減輕腦缺血及其再灌注損傷、保護神經(jīng)元及調(diào)節(jié)缺血性腦卒中的氧化應激、細胞凋亡和炎性反應方面。

5 討論

在現(xiàn)代醫(yī)學觀念下,小續(xù)命湯治療卒中的爭議點主要在于治療出血性腦卒中時其成分可能導致血壓升高,增加出血的風險。然而中醫(yī)治療立足于辨證論治,從患者的寒熱虛實進行判斷,并且高血壓所致的卒中并不全屬熱證、實證,因而對于臨床使用小續(xù)命湯治療卒中,不能單純地用西醫(yī)的病名來限制其使用。在中醫(yī)學歷史的發(fā)展過程中,小續(xù)命湯治療卒中的地位也發(fā)生了改變,唐以前治療卒中的主要方劑是小續(xù)命湯類方,而在宋以后,小續(xù)命湯的地位下降,已并非卒中的首選方劑。其中原因很可能是受到中醫(yī)學派發(fā)展的影響,無論是“相火論”“脾胃論”,還是明清時期崛起與發(fā)展的溫病學派,都對卒中用藥有新穎的見解和論述,因此治療卒中的思路也發(fā)生了改變。綜合現(xiàn)代臨床研究及藥理研究可以發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯仍然是臨床治療卒中的有效方劑,可以顯著改善患者臨床癥狀及凝血、神經(jīng)功能等指標。通過現(xiàn)代的研究手段可以提供小續(xù)命湯治療卒中的具體證據(jù),但中藥方劑的治療是通過多靶點協(xié)同作用的,目前針對小續(xù)命湯整體的研究較少,需要更進一步的研究和發(fā)現(xiàn)。