雷公藤多苷治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)Δ

王屹菲 ，周 敏 ，喻 嶸 #（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410007；.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，長(zhǎng)沙 41008）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）常見(jiàn)并發(fā)癥之一，已超過(guò)腎小球腎炎成為我國(guó)住院患者慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）的首要病因[1]，同時(shí)也是導(dǎo)致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的首要病因[2]，該病的臨床特征為尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g和（或）腎小球?yàn)V過(guò)率低于60 mL/（min·1.73 m2）持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月[1]，控制蛋白尿是延緩DKD 進(jìn)展的重要策略之一[3]。雷公藤多苷（Tripterygiumglycosides，TG）是一種提取于藥用植物雷公藤根部的有效成分[4]，屬于中藥免疫抑制劑，已被相關(guān)臨床列為減輕蛋白尿、穩(wěn)定腎功能的用藥之一[5]。大量研究證實(shí)，TG 具有抗腎小球硬化、抑制腎間質(zhì)纖維化、改善氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子等作用，能通過(guò)激活抑制性T細(xì)胞的增殖來(lái)抑制細(xì)胞和體液免疫；可維持腎小球基底膜電荷屏障的完整性，降低腎小球通透性，從而減少尿蛋白排泄[6]；還可發(fā)揮減少蛋白尿、保護(hù)腎臟功能的作用，進(jìn)而延緩DKD病程進(jìn)展[7]。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)，又被稱(chēng)為“傘形綜述”，處于循證醫(yī)學(xué)金字塔的頂端，其基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析的結(jié)果，對(duì)證據(jù)信息進(jìn)行嚴(yán)格審慎地整合與評(píng)價(jià)，為臨床醫(yī)療決策提供參考，具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義[8]。國(guó)內(nèi)外已發(fā)表數(shù)篇關(guān)于TG 治療DKD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析，但因各研究存在差異且報(bào)告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量尚未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)估，未得見(jiàn)其證據(jù)概況，因此本研究旨在通過(guò)PRISMA 2020 聲明[9]、AMSTAR 2 量表[10]、GRADE系統(tǒng)[11]對(duì)已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析進(jìn)行綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)，進(jìn)一步評(píng)定TG 治療DKD 的臨床證據(jù)資料，并對(duì)證據(jù)信息進(jìn)行集中提取，以期為T(mén)G治療DKD提供更高質(zhì)量的綜合循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中TG 治療DKD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析，檢索時(shí)間為2007年1月1日-2022年11月15日。中文檢索詞為“雷公藤多苷”“雷公藤”“中藥免疫抑制劑”“糖尿病腎病”“結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥”“糖尿病性腎小球硬化癥”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta 分析”“薈萃分析”“系統(tǒng)綜述”；英文檢索詞為“Tripterygiumglycosides”“Tripterygium wilfordiiglycosides”“traditional Chinese medicine immunosuppressant”“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“meta analysis”“systematic review”。檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合，可根據(jù)各庫(kù)情況對(duì)檢索策略進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，并盡可能追溯各系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的原始研究文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象

本研究納入基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的TG 治療DKD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析，語(yǔ)種為中文或英文。RCT 納入的患者需符合2019版《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[1]DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、病程、用藥劑量等不限。

1.2.2 干預(yù)措施

治療組患者單純使用TG 或使用TG 時(shí)聯(lián)合其他基礎(chǔ)西藥治療，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）阻滯劑，含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin conventing enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor antagonist，ARB）；對(duì)照組患者采用基礎(chǔ)西藥治療。兩組西藥品種需保持一致。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、24 h尿蛋白定量、血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平及不良反應(yīng)發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)包括血清白蛋白（albumin，Alb）水平、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）水平。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）研究對(duì)象為非DM 引起的腎臟疾病患者；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)類(lèi)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床觀察、會(huì)議文獻(xiàn)、綜述文獻(xiàn)；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不全或有誤，無(wú)法提取全文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，無(wú)上述結(jié)局指標(biāo)的研究；（5）治療組患者除TG外聯(lián)合了其他中藥治療。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選及評(píng)估，并使用Excel 軟件錄入文獻(xiàn)基本信息及數(shù)據(jù)，進(jìn)而對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，若遇分歧則進(jìn)一步討論，必要時(shí)尋求專(zhuān)家指導(dǎo)或由第三方協(xié)助決定是否納入。納入文獻(xiàn)提取信息包括文獻(xiàn)題目、第一作者、樣本量、治療組及對(duì)照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具等。

1.5 評(píng)價(jià)方法

采用PRISMA 2020 聲明[9]包含的27 項(xiàng)條目對(duì)報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，≤15 分者認(rèn)為存在相對(duì)嚴(yán)重的信息缺陷，＞15分且≤21分者認(rèn)為存在部分信息缺陷，＞21分者認(rèn)為其報(bào)告信息相對(duì)完整。采用AMSTAR 2 量表[10]包含的16項(xiàng)條目對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)其評(píng)價(jià)結(jié)果可將文獻(xiàn)分為高級(jí)、中級(jí)、低級(jí)、極低級(jí)4個(gè)等級(jí)。采用GRADE 系統(tǒng)[11]從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、間接性、不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并根據(jù)其結(jié)果分為高級(jí)、中級(jí)、低級(jí)、極低級(jí)4個(gè)等級(jí)（質(zhì)量無(wú)降級(jí)評(píng)為高級(jí)，降1級(jí)評(píng)為中級(jí)，降2級(jí)評(píng)為低級(jí)，降3級(jí)及以上評(píng)為極低級(jí)）。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，若遇分歧則尋求第三方協(xié)助。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲取文獻(xiàn)745 篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要后排除綜述、臨床觀察、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)677篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)41篇，再通過(guò)閱讀全文排除結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)措施等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)9篇，最終納入18篇[12―29]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的文獻(xiàn)中，中文文獻(xiàn)11 篇[12―21，29]，英文文獻(xiàn)7篇[22―28]，發(fā)表年份為2010-2022年。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

采用PRISMA 2020聲明對(duì)18篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)，僅條目1、3、4、5、9、12的報(bào)告完成度為100%，其余條目均存在不同程度的欠缺。各項(xiàng)條目評(píng)價(jià)情況見(jiàn)表2。所有研究中，3 篇文獻(xiàn)[24，26—27]報(bào)告質(zhì)量評(píng)分＞21分，報(bào)告內(nèi)容相對(duì)完整；13 篇文獻(xiàn)[12―18，21―23，25，28―29]報(bào)告質(zhì)量評(píng)分15～21分，存在部分信息缺陷；2篇文獻(xiàn)[19―20]報(bào)告質(zhì)量評(píng)分≤15分，存在嚴(yán)重信息缺陷。

表2 雷公藤多苷治療DKD系統(tǒng)評(píng)價(jià)的PRISMA評(píng)價(jià)

2.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

通過(guò)AMSTAR 2 量表對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，4 篇文獻(xiàn)[13，20，22―23]方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為低級(jí)，14篇文獻(xiàn)[12，14―19，21，24―29]方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為極低級(jí)。關(guān)鍵條目中，條目2所有文獻(xiàn)均未滿(mǎn)足，未能提供研究相應(yīng)計(jì)劃書(shū)；條目4僅4篇文獻(xiàn)滿(mǎn)足，完成度為22.2%，其余文獻(xiàn)未能補(bǔ)充檢索灰色文獻(xiàn)、納入研究的參考文獻(xiàn)或咨詢(xún)專(zhuān)家等，僅部分符合該條目要求；條目7有15篇文獻(xiàn)滿(mǎn)足，完成度為83.3%，多數(shù)研究詳細(xì)提供了篩選清單及排除理由；條目9有4篇文獻(xiàn)完全滿(mǎn)足，13篇文獻(xiàn)部分滿(mǎn)足，1篇文獻(xiàn)不滿(mǎn)足，完成度為22.2%，多數(shù)文獻(xiàn)未能對(duì)隨機(jī)分配或選擇性報(bào)告所引起的偏倚進(jìn)一步評(píng)估；條目11 有17篇文獻(xiàn)滿(mǎn)足，完成度為94.4%，多數(shù)研究者選擇了合理的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行結(jié)果合并分析；條目13 有6 篇文獻(xiàn)滿(mǎn)足，完成度為33.3%，在討論系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)研究者易忽視對(duì)各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)的分析；條目15有16篇文獻(xiàn)符合，完成度為88.9%，多數(shù)研究者運(yùn)用圖示對(duì)發(fā)表偏倚的影響進(jìn)行了評(píng)估。非關(guān)鍵條目中，條目1、條目5、條目6所有文獻(xiàn)均滿(mǎn)足，其余各項(xiàng)完成度均有所欠缺。各項(xiàng)條目評(píng)價(jià)情況見(jiàn)表3。

表3 雷公藤多苷治療DKD 系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的AMSTAR 2評(píng)價(jià)

2.5 文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

運(yùn)用GRADE 工具對(duì)納入的18 篇文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。本研究共納入106 個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中中級(jí)證據(jù)34個(gè)，占比為32.1%；低級(jí)證據(jù)51個(gè)，占比為48.1%；極低級(jí)證據(jù)21 個(gè)，占比為19.8%；無(wú)高級(jí)證據(jù)。以總有效率為代表的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果及綜合效應(yīng)值分別見(jiàn)表4、表5（其余指標(biāo)略）。

表4 雷公藤多苷治療DKD系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中總有效率的GRADE評(píng)價(jià)

表5 雷公藤多苷治療DKD系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中總有效率的綜合效應(yīng)值

2.5.1 總有效率

10 篇文獻(xiàn)[13，15―17，20―21，23―26]報(bào)道了總有效率，共10 項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)9 個(gè)、低級(jí)1 個(gè)。所有證據(jù)結(jié)果均顯示，與對(duì)照組相比，治療組總有效率顯著提高。

2.5.2 24 h尿蛋白定量

16 篇文獻(xiàn)[12―13，15―19，21―29]報(bào)道了24 h 尿蛋白定量，共25項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)1個(gè)、低級(jí)21個(gè)、極低級(jí)3個(gè)。所有證據(jù)結(jié)果均顯示，與對(duì)照組相比，治療組24 h 尿蛋白定量有所降低。

2.5.3 SCr水平

14 篇文獻(xiàn)[12—13，15，17―23，25—26，28―29]報(bào)道了SCr 水平，共19項(xiàng)證據(jù)，其中低級(jí)10 個(gè)、極低級(jí)9 個(gè)。9 項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；9項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組SCr 水平有所降低；1 項(xiàng)證據(jù)顯示對(duì)照組優(yōu)于治療組。

2.5.4 BUN水平

8篇文獻(xiàn)[13，15，18―19，22―23，26，29]報(bào)道了BUN水平，共8項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)1個(gè)、低級(jí)4個(gè)、極低級(jí)3個(gè)。6項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組BUN水平有所下降。

2.5.5 Alb水平

12篇文獻(xiàn)[15，17―24，26―27，29]報(bào)道了血清Alb水平，共18項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)8個(gè)、低級(jí)9個(gè)、極低級(jí)1個(gè)。所有證據(jù)結(jié)果均顯示，與對(duì)照組相比，治療組Alb水平有所提升。

2.5.6 WBC水平

6 篇文獻(xiàn)[14―15，18―19，21，23]報(bào)道了WBC 水平，共6 項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)3個(gè)、低級(jí)1個(gè)、極低級(jí)2個(gè)。3項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，TG 可引起WBC 水平的下降；2 項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組WBC水平存在升高的情況。

2.5.7 ALT水平

6篇文獻(xiàn)[15，18―19，21―23]報(bào)道了ALT水平，共6項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)1個(gè)、低級(jí)2個(gè)、極低級(jí)3個(gè)。2項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組ALT水平有所上升；4項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.8 不良反應(yīng)發(fā)生率

13篇文獻(xiàn)[13―18，20―21，24―28]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況及發(fā)生率，主要包括胃腸道反應(yīng)、高鉀血癥、頭痛、光敏性皮炎等；共14項(xiàng)證據(jù)，其中中級(jí)11個(gè)、低級(jí)3個(gè)。8項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組；3項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療組；3項(xiàng)證據(jù)結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 證據(jù)質(zhì)量偏低，方法學(xué)及報(bào)告質(zhì)量均有待完善

大部分TG治療DKD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析報(bào)告均有所欠缺。多數(shù)報(bào)告未對(duì)注冊(cè)信息進(jìn)行描述，無(wú)法保證研究的透明度且不能明確其研究計(jì)劃書(shū)及方案變更情況，此外資金支持、利益沖突、信息公開(kāi)獲取途徑等方面信息未能完全報(bào)告，無(wú)法得知是否存在與研究報(bào)告有利益關(guān)聯(lián)的主體；在描述研究方法時(shí)，未將全部檢索策略予以呈現(xiàn)，無(wú)法獲取其具體限定條件，且對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的報(bào)告過(guò)于簡(jiǎn)略，針對(duì)異質(zhì)性處理、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)缺失等情況的具體措施未能闡明，同時(shí)忽略了結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量的評(píng)估方法；在報(bào)告結(jié)果時(shí)，較多研究?jī)H對(duì)整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，并未針對(duì)每一篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)有較多研究未報(bào)告關(guān)于合成結(jié)果高異質(zhì)性的探索分析，無(wú)法得知其異質(zhì)性來(lái)源，并且常忽略敏感性分析，不利于評(píng)價(jià)合成結(jié)果的穩(wěn)定性。此外，雖多數(shù)文獻(xiàn)通過(guò)漏斗圖等方式進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，但僅針對(duì)其中一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，易以偏概全。

各項(xiàng)研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，被評(píng)為極低級(jí)者居多。多數(shù)文獻(xiàn)的研究方法仍不規(guī)范，所有文獻(xiàn)均未提供相應(yīng)的計(jì)劃書(shū)及實(shí)施過(guò)程中的變更情況；在檢索過(guò)程中未能全面涵蓋灰色文獻(xiàn)、注冊(cè)平臺(tái)、專(zhuān)家補(bǔ)充等文獻(xiàn)，無(wú)法保證查全率，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏差；在偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具的選擇與運(yùn)用方面，多數(shù)研究者選擇了恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估工具，但對(duì)于混雜偏倚、選擇偏倚等情況未作進(jìn)一步評(píng)估，同時(shí)在討論結(jié)果時(shí)缺乏針對(duì)各項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的解釋分析。

各項(xiàng)研究證據(jù)質(zhì)量偏低，未見(jiàn)高級(jí)證據(jù)。18篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析納入的RCT 在隨機(jī)方法、盲法或分配隱藏的方法上仍有部分缺陷，存在未使用科學(xué)的方法或未進(jìn)行具體描述等情況，部分結(jié)局證據(jù)異質(zhì)性較大或存在樣本量較小等問(wèn)題且未作出合理解釋分析，故存在偏倚的可能性大；此外，部分結(jié)果的置信區(qū)間跨越無(wú)效線，導(dǎo)致結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，存在較多問(wèn)題，但對(duì)今后進(jìn)行TG 治療DKD 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究者仍具有一定借鑒意義。研究者應(yīng)對(duì)上述問(wèn)題予以重視，盡可能地根據(jù)PRISMA 2020 聲明、AMSTAR 2 量表及GRADE系統(tǒng)加以完善，以獲得更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 TG對(duì)DKD療效較為明確

本研究對(duì)TG治療DKD的總有效率、24 h尿蛋白定量、SCr水平、BUN水平及Alb水平進(jìn)行了效應(yīng)值綜合分析，結(jié)局證據(jù)均提示，TG 可使總有效率顯著提升，并對(duì)24 h尿蛋白定量有降低作用，可延緩蛋白尿進(jìn)展。同時(shí)證據(jù)提示，TG可使DKD患者Alb水平提升：其一說(shuō)明使用TG 后腎臟排泄的蛋白量減少；其二，Alb 水平是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)情況的指標(biāo)之一，與機(jī)體免疫力相關(guān)——多項(xiàng)研究顯示，Alb水平的降低可增加DKD患者肺部感染風(fēng)險(xiǎn)及營(yíng)養(yǎng)性貧血可能[30—31]，因此提示TG 還利于降低上述并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但TG對(duì)于SCr水平及BUN水平的改善情況與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或僅輕微改善，有待更多大樣本臨床數(shù)據(jù)加以佐證分析。

本研究中有9 項(xiàng)文獻(xiàn)[15―17，21―22，24―27]將TG 聯(lián)合ACEI/ARB治療與單純使用ACEI/ARB治療進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在提高總有效率、改善尿蛋白定量及Alb 水平方面優(yōu)于單用ACEI/ARB，但在改善SCr 水平、BUN水平方面無(wú)顯著差異。1項(xiàng)研究[13]對(duì)比了單純使用TG和單純使用RAAS阻滯劑，結(jié)果顯示TG除了在改善SCr 水平方面與單用RAAS 阻滯劑無(wú)差異外，其余方面均優(yōu)于RAAS 阻滯劑。因此，本研究認(rèn)為相對(duì)于指南[5]推薦的控制DKD 微量蛋白尿的首選藥物ACEI/ARB 單用，聯(lián)用TG在療效方面具有一定程度的優(yōu)勢(shì)，臨床上無(wú)明確禁忌證及嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)或可考慮兩藥聯(lián)用，并密切監(jiān)測(cè)相關(guān)毒副作用指標(biāo)。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，TG可降低氯沙坦代謝率，并推測(cè)TG 可能通過(guò)抑制氯沙坦代謝而增加氯沙坦血藥濃度，進(jìn)而增強(qiáng)療效[32]，但TG與ACEI/ARB是否存在某種協(xié)同作用亦值得研究者們進(jìn)一步思考探究。

3.3 TG不良反應(yīng)仍值得關(guān)注

TG治療窗口較窄，其肝腎、生殖系統(tǒng)毒性及血液系統(tǒng)損害限制了該藥的臨床應(yīng)用[33]。關(guān)于如何使TG及雷公藤相關(guān)提取物減毒增效仍是目前研究的熱點(diǎn)[34]。多數(shù)研究針對(duì)WBC 水平、ALT 水平及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了定量分析，其中50%的證據(jù)顯示，TG 會(huì)使WBC 水平下降，增加血液系統(tǒng)損害風(fēng)險(xiǎn)；33%的證據(jù)顯示，TG使ALT水平上升，致使肝功能受損；同時(shí)胃腸道反應(yīng)、皮炎、高鉀血癥等不良反應(yīng)亦有發(fā)生，且多數(shù)證據(jù)顯示TG不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，故而臨床仍應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注TG 使用后的不良反應(yīng)。遺憾的是，大部分研究未能對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量或療程等方面的亞組分析，因此無(wú)法明確TG劑量或療程與毒副作用之間的具體量-毒關(guān)系，希望未來(lái)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析可以從該角度深入探討TG治療DKD安全性與有效性之間的關(guān)聯(lián)。

3.4 本研究不足之處及展望

本研究仍有諸多不足之處：其一，因多數(shù)文獻(xiàn)未聲明是否為已發(fā)表過(guò)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析的更新，故本研究的最終效應(yīng)值有可能因納入的RCT 存在部分?jǐn)?shù)據(jù)重疊而產(chǎn)生偏倚；其二，本研究?jī)H納入已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，可能未及時(shí)納入部分灰色文獻(xiàn)或未發(fā)表文獻(xiàn)；其三，基于質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析普遍質(zhì)量偏低，因此可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

TG作為一種DKD替代療法，可從免疫抑制、抗炎、改善氧化應(yīng)激、保護(hù)足細(xì)胞及抗纖維化等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用[35]，而目前仍缺乏優(yōu)質(zhì)證據(jù)對(duì)其利弊進(jìn)行考量。綜合高水平的證據(jù)有利于優(yōu)化醫(yī)療衛(wèi)生資源并提供可靠的技術(shù)信息支持，在臨床診療中具有重要意義，因此未來(lái)針對(duì)TG治療DKD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析應(yīng)更注重研究方法的科學(xué)化、規(guī)范化，報(bào)告也應(yīng)更客觀翔實(shí)地呈現(xiàn)研究中的各項(xiàng)內(nèi)容，從而提供更高質(zhì)量的結(jié)局證據(jù)以驗(yàn)證其有效性及安全性。