5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑對骨代謝的影響及機制Δ

周麗敏，徐永祥 （東莞市人民醫(yī)院藥學部，廣東 東莞 523059）

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又稱血清素（serotonin），是一種存在于中樞和外周的重要神經(jīng)遞質(zhì)。其中，中樞5-HT在腦干中縫核的神經(jīng)元合成；外周5-HT主要由腸嗜鉻細胞合成，是體內(nèi)大部分5-HT 的來源（95%），部分外周5-HT 還可來源于脂肪細胞、胰島B 細胞、骨細胞[1―2]。5-HT 合成的主要限速酶是色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH），其中TPH1 是腸嗜鉻細胞、骨細胞合成5-HT 的限速酶，TPH2 則是中樞神經(jīng)元、腸神經(jīng)元合成5-HT的限速酶。由于5-HT無法穿透血腦屏障，因此中樞5-HT與外周5-HT相互獨立。5-HT在胃腸道合成后可釋放入血并貯存在血小板中，也可通過循環(huán)擴散到骨骼等組織[1―3]。5-HT 轉(zhuǎn)運蛋白（serotonin transporter，SERT）是阻斷5-HT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需分子，在神經(jīng)元突觸前膜、上皮細胞、血小板、骨細胞等均有表達[1]。當5-HT 被釋放并介導(dǎo)受體作用后，其被SERT 再攝取從而被快速滅活[1]。在成骨細胞和破骨細胞中均存在5-HT受體和SERT，但不同骨細胞中分布的5-HT 受體類型不同[1，4]。既往研究顯示，中樞和外周5-HT可能對骨形成產(chǎn)生相反的作用：腸源性5-HT與骨形成減少相關(guān)，而腦源性5-HT則有利于骨形成[2]。

5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRI）是治療抑郁癥的一線藥物，常用的有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭。SSRI 可通過拮抗SERT，抑制突觸間隙5-HT 再攝取，提高5-HT 表達水平，從而改善抑郁癥狀[2]。除治療抑郁癥外，SSRI 也用于治療焦慮癥、睡眠障礙等其他疾病。但研究表明，SSRI可調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)——薈萃分析顯示，SSRI 的使用與骨密度降低、骨折風險增加有關(guān)[5―6]；另有研究顯示，SSRI 會對骨重塑、胚胎骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響[7―8]；但也有一些研究顯示SSRI 不影響骨代謝，甚至可對其產(chǎn)生積極影響[9―10]。SSRI 對骨代謝的影響與藥物種類、藥物濃度、治療持續(xù)時間、骨骼部位、患者年齡等均存在關(guān)聯(lián)性[11]。在該類藥物中，氟西汀影響骨代謝的相關(guān)研究較多，而其他SSRI 類藥物對骨代謝影響的相關(guān)研究則較少。目前服用SSRI的患者越來越多，且往往該類患者需要長期藥物治療，因此SSRI對骨代謝的影響不容忽視。本文就SSRI影響骨代謝的作用及潛在機制作一綜述，為其臨床合理使用提供參考。

1 SSRI對骨形成的影響及機制

成骨細胞在維持骨代謝穩(wěn)態(tài)和骨再生過程中發(fā)揮著重要作用，可介導(dǎo)骨形成并調(diào)控破骨細胞的骨吸收。目前許多研究結(jié)果顯示SSRI 可影響骨形成，其作用機制可能與以下幾個途徑有關(guān)。

1.1 影響成骨細胞增殖和成骨分化

有研究將接受10 mg/（kg·d）氟西汀治療3周后的小鼠行骨折手術(shù)建立膜內(nèi)成骨模型，結(jié)果顯示氟西汀可導(dǎo)致骨缺損處細胞增殖減少、早期成骨分化標志物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）表達下降、礦物質(zhì)沉積減少[12]，提示SSRI 可通過抑制成骨分化影響骨折愈合。另一項研究的方法類似，用10 mg/（kg·d）氟西汀處理小鼠3 周后行骨折手術(shù)建立膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨模型，在膜內(nèi)成骨模型上觀察到氟西汀可導(dǎo)致愈傷組織體積減小、成骨細胞數(shù)量和骨基質(zhì)沉積減少；在軟骨內(nèi)成骨模型上也觀察到氟西汀可導(dǎo)致愈傷組織體積減小、礦物質(zhì)沉積率和骨形成率降低[13]。同時，在該兩種模型上均顯示出氟西汀聯(lián)合β受體阻滯劑普萘洛爾后可以逆轉(zhuǎn)對成骨分化的抑制。該研究還顯示，氟西汀可降低骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化的過程中堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性及成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix 的表達水平，減少礦化，但不能通過聯(lián)合普萘洛爾逆轉(zhuǎn)，提示氟西汀在體外對成骨分化具有直接抑制作用，普萘洛爾可能通過中樞介導(dǎo)逆轉(zhuǎn)氟西汀的負面影響。另一些研究結(jié)果則不同，例如有研究在大鼠接受氟西汀10 mg/（kg·d）治療16 周后分析其骨微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其股骨干骺端區(qū)域內(nèi)單位骨面積的成骨細胞數(shù)量增加，提示氟西汀可增強成骨細胞增殖[9]。不同研究得出不同實驗結(jié)果的原因可能是前兩項研究為骨損傷模型而后一項研究并未作骨損傷處理。骨折后骨再生是一個復(fù)雜的過程，其愈合過程受多種因素（如血供、斷端穩(wěn)定性、炎癥等）影響。膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨是骨折愈合過程中的兩種骨折修復(fù)形式，其中膜內(nèi)成骨通常發(fā)生在骨折遠端、近端或骨缺損（如脛骨、顱骨缺損）處，軟骨內(nèi)成骨則通常發(fā)生在長骨骨折（如股骨中段骨折）處[14]。由上述內(nèi)容可知，氟西汀在骨損傷模型上表現(xiàn)出抑制成骨作用，而在未行骨損傷的模型上表現(xiàn)出促成骨作用，這提示氟西汀可對骨折愈合過程產(chǎn)生負面影響，但對原本未損傷的骨結(jié)構(gòu)可能會有積極影響。此外，在其他SSRI 類藥物中，Howie 等[15]的研究觀察到經(jīng)舍曲林處理3 d后，小鼠胚胎成骨細胞MC3T3-E1的增殖減少，而處理7 d 時的細胞增殖反而增加。在另一項體外研究中，研究者用西酞普蘭處理人成骨肉瘤細胞Saos-2后，發(fā)現(xiàn)該藥可促進成骨細胞增殖且不影響其礦化[16]。不同實驗結(jié)果不僅與實驗?zāi)Ｐ陀嘘P(guān)，還可能與不同細胞來源、藥物品種、給藥時間有關(guān)。由此可見，SSRI可通過影響成骨細胞的增殖和分化來影響骨形成。

1.2 增強腸道5-HT作用

環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）信號通路是促成骨分化和骨形成的重要信號通路。既往研究顯示，腸道5-HT 與成骨細胞上的5-羥色胺1B 受體（5-hydroxytryptamine receptor 1B，Htr1B）結(jié)合，通過PKA 依賴途徑抑制CREB 磷酸化，從而導(dǎo)致骨量減少[17]。實驗顯示，大鼠在灌胃氟西汀40 d后的骨形成標志物Ⅰ型前膠原氨基端原肽（procollagen type Ⅰ Nterminal propeptide，P1NP）的水平顯著降低，而艾司西酞普蘭未能顯著影響P1NP 的表達；兩藥均能降低大鼠血清磷酸化CREB（phosphorylated CREB，pCREB）的水平，其中氟西汀組較艾司西酞普蘭組更為顯著[18]。可見，SSRI可能通過增強腸道5-HT的作用導(dǎo)致pCREB減少從而減少骨形成，且不同藥物對骨形成的影響程度不同。另一項大鼠實驗顯示，使用可減少外周5-HT 的卡比多巴（脫羧酶抑制劑）后，可逆轉(zhuǎn)艾司西酞普蘭對骨形成標志物ALP 的負面影響[19]，這再次驗證了SSRI 可通過腸道5-HT介導(dǎo)骨形成減少。一項基于印度人群的橫斷面研究也得到了一致結(jié)論[20]——該研究發(fā)現(xiàn)，使用SSRI（平均持續(xù)時間11.84 個月）可導(dǎo)致患者血清P1NP水平顯著降低，同樣提示了SSRI 可減少骨形成；接受SSRI 治療的患者血清中pCREB 的水平降低，而與腦源性5-HT 效應(yīng)有關(guān)的核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的水平則不受影響。綜上所述，SSRI 可通過增強腸道5-HT途徑介導(dǎo)骨形成減少。

1.3 調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路是調(diào)節(jié)骨代謝的經(jīng)典信號通路，其在調(diào)節(jié)成骨細胞增殖、分化和骨形成過程中起著關(guān)鍵作用。Dickkopf 樣蛋白1（Dickkopflike protein-1，DKK-1）和骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）是Wnt 信號通路的抑制劑，可作為骨形成減少的標志物[19]。一項大鼠實驗顯示，灌胃艾司西酞普蘭40 d后可提高股骨中DKK-1和SOST的水平，而卡比多巴可逆轉(zhuǎn)艾司西酞普蘭誘導(dǎo)的DKK-1和SOST水平升高[19]。由此可見，艾司西酞普蘭通過抑制Wnt信號通路來減少骨形成，且該抑制作用可能是通過腸道5-HT 介導(dǎo)的。另有研究顯示，氟西汀能抑制小鼠胚胎瘤細胞ATDC5 中Wnt/β-catenin 信號通路的激活，抑制蛋白聚糖的降解，上調(diào)軟骨形成標志物性別決定區(qū)Y 框蛋白9 的表達，下調(diào)Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)標志物軸抑制蛋白2（axis inhibition protein 2，Axin2）和基質(zhì)金屬蛋白酶13 的表達；向骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氟西汀可抑制其骨關(guān)節(jié)炎的進展[21]。由此可見，SSRI 可通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路影響骨代謝。

1.4 調(diào)控BMP/Smad信號通路

研究顯示，抗抑郁藥發(fā)揮抗抑郁作用與其抑制海馬體中骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[22]。BMP 是介導(dǎo)成骨細胞增殖、分化和骨形成的重要調(diào)節(jié)信號，也是骨骼疾病的重要治療靶點。Smad（Smad 1/5/8）依賴性途徑是參與BMP 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑。BMP可通過Smad信號通路調(diào)控重要成骨轉(zhuǎn)錄因子護骨因子（osteoprotegerin，OPG）的表達[23]。體外實驗顯示，氟伏沙明、舍曲林能夠以劑量依賴的方式抑制MC3T3-E1細胞中的Smad 1/5/8信號通路，進而抑制BMP4刺激的OPG釋放[23]。在小鼠抑郁癥模型中，氟西汀可降低BMP4及其下游效應(yīng)物磷酸化Smad 1/5/8（phosphorylated Smad 1/5/8，pSmad）的水平，提示其可抑制BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。因此，SSRI 可能通過抑制BMP/Smad信號通路而減少骨形成。

SSRI影響骨形成的作用機制見圖1。

圖1 SSRI影響骨形成的作用機制

2 SSRI對骨吸收的影響及機制

相較于其他類型骨細胞，破骨細胞中SSRI 的作用靶點溶質(zhì)載體家族6 成員4（solute carrier family 6 member 4，Slc6a4）的表達更強[24]，提示SSRI對破骨細胞的影響可能是其影響骨穩(wěn)態(tài)的重要機制。SSRI 可能通過下述不同途徑影響破骨細胞的骨吸收功能。

2.1 影響破骨細胞分化和功能

舍曲林可使顱骨缺損模型小鼠的骨愈合減少，骨缺損處抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）的陽性細胞數(shù)顯著下降，提示破骨細胞活性降低[15]。該研究還表明，舍曲林可能直接抑制破骨細胞功能而不是通過細胞凋亡途徑介導(dǎo)。另有研究表明，氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明可抑制小鼠破骨細胞分化和功能，而西酞普蘭未顯示出明顯的抑制作用[25]。小鼠實驗顯示，用氟西汀20 mg/（kg·d）處理小鼠3 周后可觀察到其通過抑制Ca2+/鈣調(diào)蛋白-CREB-活化T 細胞核因子1（nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1，NFATc1）信號級聯(lián)反應(yīng)，以不依賴SERT 的方式直接抑制破骨細胞分化和功能[25]。然而，也有研究得出不同結(jié)論：以10 mg/（kg·d）氟西汀處理小鼠3 周后行骨折手術(shù)建立軟骨內(nèi)成骨模型和膜內(nèi)成骨模型后進行愈傷組織TRAP 染色，結(jié)果顯示氟西汀不干擾骨重塑過程中的破骨細胞活性[12]。如前所述，軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨是骨重建過程中的兩種骨折修復(fù)形式。在骨重塑過程中，骨吸收和骨形成緊密耦合；破骨細胞介導(dǎo)骨吸收，同時分泌耦合因子刺激成骨分化和骨形成[26]。該研究表明氟西汀對骨折愈合過程的負面影響可能主要是通過干擾成骨細胞而并非破骨細胞。不同的氟西汀藥物濃度和實驗?zāi)Ｐ涂蓪?dǎo)致不同的實驗結(jié)果。綜上所述，SSRI可通過影響破骨細胞的分化與功能來影響骨吸收。

2.2 調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號通路

RANKL 是激活破骨細胞生成的關(guān)鍵因子，OPG 可阻斷RANKL 和核因子κB 受體活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，從而抑制破骨細胞生成和骨吸收。有實驗顯示，艾司西酞普蘭可增強大鼠血清RANKL活性，提高其股骨TRAP5b水平，提示骨吸收增強；聯(lián)合卡比多巴不能改變艾司西酞普蘭對骨吸收的影響，提示阻斷腸源性5-HT不影響骨吸收[19]。另有研究顯示，在大鼠類風濕性關(guān)節(jié)炎模型中，帕羅西汀可通過下調(diào)RANKL/OPG 信號通路介導(dǎo)抗風濕作用[27]。然而，Sheftel等[28]的研究顯示，圍產(chǎn)期小鼠接受舍曲林治療后未觀察到對RANKL/OPG信號通路的影響，骨吸收標志物Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽和相關(guān)基因亦未見改變。上述研究提示SSRI 可通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號通路影響骨代謝，但不同藥物的影響效果存在差異。

2.3 通過中樞5-HT信號介導(dǎo)促進骨吸收

Ortu?o 等[25]的小鼠實驗顯示，短期使用氟西?。?周）可產(chǎn)生抗骨吸收作用；而長期使用氟西汀（6 周）后，小鼠下丘腦中5-HT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少，交感神經(jīng)輸出增加，骨吸收增加抵消了氟西汀對破骨細胞的直接抑制作用，從而導(dǎo)致骨丟失；聯(lián)用低劑量β 受體阻滯劑普萘洛爾（0.5 mg/d）可使交感神經(jīng)輸出正常化，預(yù)防氟西汀誘導(dǎo)的骨丟失。由此可見，根據(jù)用藥時間長短，氟西汀對骨吸收呈現(xiàn)出雙重作用，提示長期使用SSRI時，中樞5-HT可能在介導(dǎo)骨吸收方面起著重要的調(diào)控作用。

2.4 通過破壞骨髓脂肪組織中的鞘脂代謝促進破骨細胞生成

骨髓脂肪細胞（bone marrow adipocyte，BMA）在破骨細胞生成方面具有重要調(diào)節(jié)作用。Zhang等[29]的研究顯示，長期服用氟西汀可抑制BMA 中鞘脂代謝途徑的關(guān)鍵酶酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM），導(dǎo)致鞘磷脂（sphingomyelin，SM）分解為神經(jīng)酰胺的過程受到干擾，引起代謝物1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）的水平降低，而S1P 的減少可介導(dǎo)環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）信號通路上調(diào)并誘導(dǎo)RANKL 的分泌增加，從而促進破骨細胞生成。該研究還顯示，口服250 mg/（kg·d）L-絲氨酸（鞘脂合成前體）可預(yù)防重度抑郁癥的絕經(jīng)后婦女由于長期服用氟西?。?2 個月）導(dǎo)致的骨質(zhì)流失。這提示抑制鞘脂代謝途徑可能是SSRI影響骨吸收的潛在機制。

SSRI影響骨吸收的作用機制見圖2。

圖2 SSRI影響骨吸收的作用機制

3 SSRI對間充質(zhì)干細胞分化的影響

間充質(zhì)干細胞具有多向分化潛能，能分化成多種細胞類型如脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞等，在骨代謝過程中起著重要作用。研究表明SSRI能夠?qū)﹂g充質(zhì)干細胞分化產(chǎn)生影響。

3.1 抑制間充質(zhì)干細胞分化成骨

誘導(dǎo)細胞凋亡可能是SSRI影響間充質(zhì)干細胞分化成骨的潛在機制。氟西汀可呈劑量依賴方式誘導(dǎo)大鼠脂肪間充質(zhì)干細胞分化的骨祖細胞凋亡，且該作用與細胞上清液中的5-HT 濃度無關(guān)[30]。氟西汀對人脂肪干細胞增殖的影響還與時間相關(guān)，該藥（10、20 μmol/L）處理細胞24 h后能促進細胞增殖，而處理48 h后則可抑制細胞增殖[31]。在該研究中，氟西汀還降低了成骨標志物RUNX2、ALP的表達水平并減少了礦化結(jié)節(jié)形成，提示氟西汀可抑制人脂肪干細胞向成骨分化。另據(jù)報道，人脂肪干細胞在接受氟西?。? μmol/L）治療21 d 時，成骨分化早期標志物BMP2、RUNX2 以及晚期標志物Osterix、骨鈣素、骨橋蛋白的表達增加，RANKL 的表達減少[32]。該研究與文獻[31]得出不同結(jié)果可能與后者使用了較低劑量的氟西汀有關(guān)。此外，該結(jié)果與Ortu?o等[25]的研究結(jié)果類似，提示氟西汀的短期使用可能對骨代謝有積極影響。

3.2 影響間充質(zhì)干細胞向脂肪分化

實驗證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨分化和向脂肪分化存在反向關(guān)系，若誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞向成骨分化，脂肪分化則會受抑制；但這一反向關(guān)系也存在例外情況，如BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可表現(xiàn)出促成骨分化和促脂肪分化的雙重作用[33]。研究顯示SSRI 可抑制間充質(zhì)干細胞向成骨分化[30―32]，意味著其可能誘導(dǎo)脂肪分化增加。但體外實驗顯示，氟西汀（10 μmol/L）可抑制人骨髓間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞的分化[34]。另一項研究結(jié)果類似：在人脂肪干細胞成脂分化過程中，氟西?。?0、20 μmol/L）可降低脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ和脂肪酸結(jié)合蛋白的表達水平，并以劑量依賴的方式減少脂滴數(shù)量，提示氟西汀可抑制人脂肪干細胞向脂肪分化[31]。有研究顯示，氟西汀可調(diào)控BMPSmad 1/5/8 信號通路[22―23]，而該信號通路與間充質(zhì)干細胞分化成骨和脂肪的過程密切相關(guān)[33]，提示氟西汀對成骨分化和脂肪分化均可產(chǎn)生抑制作用的原因可能與其對該信號通路的抑制作用有關(guān)。但Ferroni 等[32]的研究顯示，氟西汀（5 μmol/L）對人脂肪干細胞的成脂分化無顯著影響，提示氟西汀對成脂分化的影響可能與其藥物濃度有關(guān)。綜上所述，SSRI可影響間充質(zhì)干細胞向脂肪分化，同時影響骨代謝。

4 SSRI可調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的表達

SSRI具有一定的抗炎作用，該作用會對骨代謝產(chǎn)生影響。如帕羅西汀能減輕完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的大鼠風濕性關(guān)節(jié)炎，其作用與降低血清炎癥標志物白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α、單核細胞趨化蛋白1以及氧化應(yīng)激標志物丙二醛、還原型谷胱甘肽的水平有關(guān)[27]。在骨愈合過程中，早期炎癥是骨愈合和骨整合的關(guān)鍵。研究顯示，舍曲林可增加抗炎細胞因子IL-4、IL-10，同時減少促炎細胞因子IL-1β，導(dǎo)致骨愈合障礙[35]。由此可見，SSRI可通過調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的表達來影響骨代謝。

5 總結(jié)與展望

結(jié)合目前研究可知，短期使用SSRI 可能會對骨骼有積極影響，但長期使用SSRI 可能會導(dǎo)致骨骼健康問題。因此，對于長期使用SSRI的患者群體，應(yīng)加強對骨骼健康的監(jiān)測。不同SSRI類藥物對骨代謝的影響存在差異，其中氟西汀對骨代謝的負面影響較大，其他SSRI類藥物如艾司西酞普蘭的影響可能較小。因此，替代藥物治療可能減少SSRI對骨骼的影響，對于骨折、骨不連或骨折高風險患者來說是更好的選擇。

相關(guān)研究總體表明，SSRI 對骨代謝的影響錯綜復(fù)雜，其可通過骨形成、骨吸收、間充質(zhì)干細胞分化、調(diào)節(jié)炎癥細胞因子表達等多個方面對骨代謝產(chǎn)生影響。除了影響cAMP/PKA/CREB、Wnt/β-catenin、BMP/Smad、OPG/RANKL/RANK 等調(diào)控骨代謝的經(jīng)典信號通路以外，SSRI 對骨代謝的影響還涉及中樞介導(dǎo)的作用。此外，除了上述信號通路外，參與調(diào)控骨代謝的其他信號通路還包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路等，但就目前研究現(xiàn)狀來說，SSRI 是否通過其他信號通路影響骨代謝則少見研究，有待后續(xù)進一步探討。

值得注意的是，許多學者對SSRI 影響骨代謝機制的探究主要聚焦于其對成骨細胞的影響，但本研究發(fā)現(xiàn)SSRI 的作用靶點Slc6a4 在破骨細胞中的表達較在成骨細胞中更強，提示SSRI 影響破骨細胞的機制同樣具有重要的研究價值。不同SSRI類藥物對骨代謝的影響存在差異，但目前大部分學者研究SSRI 對骨代謝的影響主要針對氟西汀，而對其他SSRI 類藥物相關(guān)機制的研究相對較少，有待進一步深入探究。此外，目前防治SSRI對骨代謝影響方面的相關(guān)藥物研究較少，需要積極探索安全、有效的藥物以防治SSRI 所帶來的骨骼健康問題。