肝細胞肝癌影像診斷研究進展

周宏巖，黃品同（通信作者）

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院超聲科 浙江 杭州 310003）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上六大常見的惡性腫瘤之一，預計到2025 年每年發(fā)病率將超過100 萬例[1]。影像學在高?；颊叩谋O(jiān)測、HCC 結(jié)節(jié)的檢測、診斷以及治療后的隨訪中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。增強CT、增強MRI 及超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可以評估HCC 血管分布，從而準確診斷HCC 并進行臨床分期。此外，最新技術(shù)人工智能（artificial intelligence，AI）的應用為HCC 診斷、預后和治療反應評估提供了重要工具。本文就超聲、CT、MRI及人工智能在HCC診斷中的應用價值進行系統(tǒng)綜述。

1 超聲在HCC診斷中的應用進展

超聲（ultrasound，US）操作方便、無輻射并且準確性較高，可以使用不同技術(shù)來協(xié)助診斷。B 型超聲檢查中不同大小及分化程度的HCC 結(jié)節(jié)表現(xiàn)不同。小于10 mm 的HCC 結(jié)節(jié)大多數(shù)呈低回聲或等回聲；直徑在10～15 mm 的HCC 結(jié)節(jié)發(fā)生脂肪變可呈強回聲；在大于20 mm 的HCC 結(jié)節(jié)中，典型超聲表現(xiàn)如“馬賽克”征、“結(jié)中結(jié)”征、周圍低回聲暈和“側(cè)方聲影”更容易被識別[2]。彩色多普勒超聲通常是評估結(jié)節(jié)內(nèi)血管分布的首選方法，但其具有一定限制[3]。通常，隨著腫瘤體積增大，就會出現(xiàn)“提籃”模式，這是因為病變周圍存在細小的動脈分支呈網(wǎng)絡狀。頻譜多普勒超聲檢查可以記錄腫瘤內(nèi)動脈及靜脈頻譜。一般來說，連續(xù)的靜脈樣波形提示分化良好的HCC；相反，搏動性的動脈波形提示晚期HCC[3]。US 的整體HCC 檢測的靈敏度為98%，特異性為85%，但腫瘤大小仍然是一個重要因素，對于＜2 cm 的病變，US 的靈敏度僅達到約65%[4]。

CEUS 引入顯著提高了超聲診斷HCC 的準確率。與增強CT、增強MRI 相比，具有實時、動態(tài)、無輻射等優(yōu)勢，超聲造影劑幾乎無禁忌證，可用于腎功能不全患者，并且時間分辨率更高，因此被多個國內(nèi)和國際指南列為肝局灶性病變（focal liver lesion，F(xiàn)LL）首選影像診斷方法。國內(nèi)的超聲造影劑使用聲諾維（SonoVue?）和示桌安（Sonazoid?）。SonoVue?不被Kupffer 細胞攝取，因此產(chǎn)生動脈期、門靜脈期和延遲期[5]。使用SonoVue?進行CEUS 的HCC 的特征性表現(xiàn)是動脈期高增強，注射后60 s 以上開始出現(xiàn)廓清[6]。廓清時間和程度對于HCC的診斷非常重要，與肝轉(zhuǎn)移瘤和膽管細胞癌相比，HCC通常表現(xiàn)出較輕微的廓清。與Sonovue?不同，Sonazoid?被Kupffer 細胞攝取并產(chǎn)生Kupffer 期，與周圍實質(zhì)相比，HCC 結(jié)節(jié)在此期表現(xiàn)為低回聲。Kang 等[7]研究了105 名未經(jīng)治療的FLL 患者，發(fā)現(xiàn)使用相同的診斷標準診斷HCC 時，Sonazoid 超聲造影不劣于SonoVue 超聲造影，二者均具有較高的診斷價值。

2 CT在HCC診斷中的應用進展

目前，多排螺旋計算機斷層掃描（multi-detector row computed tomography，MDCT）在肝硬化患者的診斷管理中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。與MRI 相比，MDCT 的主要缺點包括輻射和組織對比度分辨率相對較低，然而MDCT 更快、耐受性更好，不易出現(xiàn)運動偽影，對于不合作的患者或無法屏住呼吸的患者尤其有效。另外，增強CT 掃描前行MDCT 檢查有助于評估肝臟背景疾病。

根據(jù)大多數(shù)指南，在HCC 監(jiān)測期間通過US 檢查出≥10 mm 的結(jié)節(jié)后，應進行增強CT 或MRI 檢查[8]。增強CT 可以將功能與形態(tài)相結(jié)合，更好地分析腫塊特點。HCC 增強CT 的典型特征是動脈晚期強化呈高密度和門靜脈和/或延遲期快速洗脫呈低密度，反映了HCC 血管紊亂的特征[9]。由動脈晚期、門靜脈期和延遲期組成的多期增強CT 和/或MRI 檢查對于HCC 的診斷至關(guān)重要。肝動脈晚期（35 s）是評估HCC 最重要的血管時相，因為APHE 是診斷HCC 的重要依據(jù)[10]。門靜脈期（70～80 s）發(fā)生在門靜脈和肝靜脈強化較高且肝臟實質(zhì)強化達到峰值時。門靜脈期FLL 成像最好地展示了由于周圍肝臟峰值增強而導致的“沖洗外觀”[11]。當整體血管亮度與門靜脈期相比下降時，獲得延遲期（3～5 min）。門靜脈期和延遲期的結(jié)合可以更可靠地展示HCC 結(jié)節(jié)的“沖洗外觀”和“包膜外觀”[12]。

3 MRI在HCC診斷中的應用進展

MRI 與其他成像方式相比，在軟組織病變顯像方面具有巨大優(yōu)勢，具有更高的對比度分辨率[13]。根據(jù)2017 版LI-RADS，包膜是MRI 診斷HCC 的主要征象，T2加權(quán)病灶輕到中度強化、結(jié)中結(jié)、病灶中含脂、鐵脂沉積背景下含鐵、邊緣光滑等是支持HCC 的征象。對于小于2 cm 的HCC 的診斷，MRI 的表現(xiàn)優(yōu)于CT，對于≥2 cm 的病變的診斷準確性也相當[3]。因此，MRI 是監(jiān)測高?；颊叩囊环N有用的成像方式，可以有效診斷早期HCC，確保根治性治療，從而提高總體生存率。

增強MRI 是功能成像，可以反映腫塊灌注信息，定量分析腫塊微血管通透性，從而提供重要的診斷價值。根據(jù)2017 版LI-RADS，動脈期高增強及廓清是增強MRI 診斷肝細胞肝癌的主要征象，另外出現(xiàn)強化環(huán)、暈狀強化及馬賽克征也是診斷HCC 的重要特征。根據(jù)最新的研究，增強MRI 檢測HCC 結(jié)節(jié)的總體敏感性和特異性分別為70%和94%[14]。對于大于2 cm 的病變，敏感性較高（幾乎100%），但對于小于2 cm 的病變，敏感性下降至60%，對于小于1 cm 的病變，敏感性甚至更低[15]。近年來，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）已成為常規(guī)MRI 序列，用于評估HCC 結(jié)節(jié)內(nèi)緊密堆積的細胞之間水分子擴散運動[16]。擴散受限有利于肝臟惡性腫瘤的診斷，然而它僅僅是HCC 輔助特征，對于診斷HCC 并不具有特異性；綜合評估不同MRI 序列有利于HCC 的診斷，特別是無法接受靜脈注射造影劑的患者可疑HCC 結(jié)節(jié)，從而提高MRI 診斷HCC 診斷整體靈敏度[17]。

4 影像組學在HCC診斷中的應用進展

影像組學將人工智能（artificial intelligence，AI）與醫(yī)學影像圖像相結(jié)合，從醫(yī)學影像圖像中提取大量定量特征，在HCC 診斷中發(fā)揮巨大優(yōu)勢。目前AI 最常用的算法包括機器學習（machine learning，ML）與深度學習（deep learning，DL），可以對腫瘤進行全面、無創(chuàng)評估，具有重復性好、安全性高、無侵入等優(yōu)勢，在HCC 診斷、鑒別診斷、臨床分期等方面具有較高價值。

基于超聲影像組學診斷HCC 不依賴超聲醫(yī)生經(jīng)驗可以將HCC 與其他肝臟良惡性腫塊區(qū)分開來，避免不必要的CT、MRI 檢查。Guo 等[18]應用CEUS 的計算機輔助診斷系統(tǒng)來區(qū)分肝臟良惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)總體準確率為（93.56±5.90）%。HCC 分級對提示患者復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險具有重要價值，基于超聲影像組學可以區(qū)分低級別及高級別HCC。Wang 等[19]研究發(fā)現(xiàn)基于CEUS 影像組學提取的影像組學特征能提供正常超聲圖像中人眼無法識別的腫瘤異質(zhì)性信息，可用于區(qū)分高級別和低級別HCC。

基于CT 的影像組學在HCC 診斷應用中較早，在HCC 診斷、分級及預測微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）方面均取得較好的價值。Mahmoudi 等[20]總共回顧性分析接受增強CT 檢查的94 名患者，發(fā)現(xiàn)增強CT 影像組學特征聯(lián)合臨床特征鑒別診斷HCC 和肝內(nèi)膽管細胞癌的靈敏度為0.73，特異性為0.86。Oh 等[21]對81 個HCC 患者術(shù)前增強CT 圖像上腫瘤進行了紋理分析，發(fā)現(xiàn)在動脈相CT 圖像上標準偏差值和正像素平均值與HCC 組織學等級有顯著的正相關(guān)性。研究表明，MVI 是與HCC 患者生存相關(guān)的獨立預后因素[24]。通過評估不同的CT 影像組學特征可以區(qū)分MVI，在Jiang等[22]發(fā)表的研究中，整個隊列的中位無復發(fā)生存期為22 個月，而MVI 患者的中位無復發(fā)生存期僅為6 個月，并且卷積神經(jīng)網(wǎng)絡能夠在術(shù)前準確地預測MVI。

與US 和CT 相比，AI 和MRI 的研究仍然有限。Wu等[23]提取170 例HCC 患者基于T1加權(quán)成像和T2加權(quán)成像的腫瘤影像組學特征，評估HCC 分級臨床預測因素、影像組學特征以及二者聯(lián)合的模型的性能，得出結(jié)論影像組學特征能夠成功地對高等級和低等級HCC 進行分類。另外，一項回顧性研究納入110 例接受增強MRI檢查的HCC 患者，按術(shù)后病理學劃分為MVI 陽性組和MVI 陰性組，收集臨床、病理資料和增強MRI 紋理特征，發(fā)現(xiàn)將MRI 圖像特征與紋理分析相結(jié)合,可以提高MVI的預測效率[24]。

5 展望

影像學在對有HCC 風險或患有HCC 的患者進行多學科管理以及對治療反應的評估中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。US簡單、方便、無輻射是最常用的高風險患者HCC 監(jiān)測成像方式。當發(fā)現(xiàn)FLL 時，HCC 的診斷主要依靠CT 和MRI 檢查，其中APHE 是HCC 明確診斷的重要依據(jù)。造影劑的應用顯著提高了不同影像方法診斷HCC 的敏感性和特異性。此外，人工智能成為目前研究熱點，在HCC 診斷中展現(xiàn)出較好的潛力，多項研究證明人工智能可以提高影像診斷的準確性，幫助影像醫(yī)生在非典型或可疑病灶中將HCC 與其他肝臟惡性腫瘤區(qū)分開來，并且評估HCC 分級及微血管侵犯，從而顯著改善患者的預后。通過人工智能應用，在未來幾年將有可能減少診斷HCC所需的檢查時間和數(shù)量，從而實現(xiàn)更快的診斷、更好的預后并降低醫(yī)療成本。