兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速1 例

馬妍

（天津市兒童醫(yī)院（天津大學兒童醫(yī)院）心臟內(nèi)科，天津 300314）

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速（CPVT）是由情緒或運動應激所致室性心律失常的致命性離子通道病，是導致許多心臟形態(tài)正常、QT 間期正常的兒童和青少年猝死的原因之一。近年來，隨著對該疾病分子遺傳學和發(fā)病機制、治療等方面的逐步認識，對該病的理解也在不斷深入，本文報道了天津市兒童醫(yī)院診斷的1 例CPVT 患者，以期增加臨床醫(yī)師對CPVT 的認識，積累診斷及治療經(jīng)驗。

1 臨床資料

患者，男性，7 歲，主因間斷“抽搐”、意識障礙、心肺復蘇術(shù)后2.5 h 入院。患兒入院前2.5 h 玩耍跑步后突然訴頭暈，伴嘔吐1 次，隨即出現(xiàn)“抽搐”，表現(xiàn)為意識喪失，面色蒼白，雙眼上吊，口唇青紫，四肢強直微抖，持續(xù)時間不詳，抽后意識不清，送院途中患兒面色蒼白加重，到達當?shù)蒯t(yī)院就診時患兒呼吸心跳停止，雙側(cè)瞳孔散大固定，大動脈搏動消失，心電監(jiān)護示“室顫、交替出現(xiàn)等電位線”，立即給予心外按壓、氣管插管、除顫，“1:10 000 腎上腺素”靜脈推注等搶救措施，予電除顫3 次，瞳孔回縮，心電監(jiān)護下示“窄QRS 心動過速，頻率150 次/min”，由120 救護車轉(zhuǎn)送至本院，來院途中間斷“抽搐”6～7 次，形式同前，每次持續(xù)數(shù)秒，發(fā)作間期意識持續(xù)未恢復。既往史：近2 年反復出現(xiàn)“抽搐”，均為劇烈運動后出現(xiàn)，抽搐前伴頭暈，發(fā)作時口唇發(fā)紺，四肢強直，持續(xù)30 s 至1 min 自行緩解，最短間隔1 個月，最長間隔6 個月反復發(fā)作，曾于外院就診行頭CT、腦電圖及超聲心動未見異常。母孕史：孕36+3周順產(chǎn)，生后可疑窒息史，刺激呼吸后緩解，個人發(fā)育史未見異常。入院時查體：發(fā)育正常，Glasgow 評分6 分（睜眼2 分、言語1 分、運動3 分），氣管插管使用呼吸機時口唇無發(fā)紺，可見不規(guī)則自主呼吸，面色蒼白，雙側(cè)瞳孔等大等圓，d=2 mm，光反射存在，雙肺可聞及少許痰鳴音，心音低鈍，心律不齊，心率160次/min，腹軟，四肢肌張力稍高，雙側(cè)巴氏征陰性，脈搏弱，末梢濕冷。輔助檢查：血氣分析（動脈）：pH 7.33，PO2：55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PCO233 mmHg，堿剩余-7.7 mmol/L。血常規(guī)：血紅蛋白125 g/L，白細胞15.59×109/L，中性粒細胞87%，淋巴細胞8%，單核細胞5%，血小板315×109/L，C 反應蛋白<8 mg/L。電解質(zhì)：鈉142 mmol/L，鉀3.7 mmol/L，鈣2.2 mmol/L，血糖17 mmol/L，尿素氮9.4 mmol/L，血肌酐101.4 μmol/L。床旁超聲心動示：左室擴大，左心室收縮功能減低，二、三尖瓣反流（輕度），下腔靜脈略擴張，短軸縮短率14%，射血分數(shù)29%。心電圖示：異位心律，雙向性室性心動過速（圖1）。床旁胸片：心肺膈無顯著變化。腦電圖示：彌漫性慢波，未見癇樣放電。頭核磁平掃示：彌漫性異常信號。

圖1 雙向性室性心動過速

入院后予呼吸機輔助通氣，亞低溫治療，入院當天反復心率及血氧飽和度下降，予胸外按壓，間斷1:10 000 腎上腺素靜推維持心率，改善心功能，減輕腦細胞水腫，營養(yǎng)心肌細胞，營養(yǎng)神經(jīng)，維持水電平衡等對癥治療，住院12 h 未再出現(xiàn)心率下降，心電監(jiān)護下顯示間斷出現(xiàn)房性心動過速（圖2）、心房撲動、短陣室性心動過速，住院第3 天復查超聲心動顯示左室收縮功能明顯好轉(zhuǎn)，Holter 結(jié)果顯示異位心律，房性心動過速、心房撲動、心房纖顫、雙向性室性早搏、室性心動過速，予美托洛爾口服，間斷房性心動過速發(fā)作時靜點胺碘酮，第4 天復查超聲心動顯示左心收縮功能正常，入院9 d，患兒體溫正常，呼吸衰竭糾正，停用呼吸機治療，復查Holter結(jié)果顯示房性心動過速，偶見竇性心律，完全性右束支傳導阻滯。患兒仍神志不清，可自發(fā)睜眼，無抽搐，雙上肢肌張力陣發(fā)性增高，呈去大腦強直狀態(tài)，雙下肢無自主活動，共住院18 d，患兒體溫正常，神志不清，心電監(jiān)護及床旁心電圖示房性心動過速與竇性心律間斷交替出現(xiàn)，心室率維持在80～110 次/min，家屬要求外院進一步診治，自動出院，出院后繼予美托洛爾口服。出院后行基因檢測，結(jié)果顯示：患兒系RYR2 基因雜合突變（染色體位置：chr1:237991728）：核酸改變c14638G＞C（外顯子102），氨基酸改變?yōu)閜.V4880L（圖3），父母及患者弟弟基因檢測均未見異常。

圖2 房性心動過速

圖3 病例基因檢測結(jié)果

2 討論

CPVT 是一種遺傳性離子通道病，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病、QT 間期正常的青少年，平均發(fā)病年齡為7～9 歲，以運動或情緒激動誘發(fā)雙向性室性心動過速（bilateral ventricular tachycardia，bVT）或多形性室性心動過速（polymorphic ventricular tachycardia，pVT），可自行恢復抑或惡化為室顫導致應激性暈厥和猝死為特征，雖報道人群中發(fā)病率為1：10 000[1]，但心跳驟停可能為CPVT 的首發(fā)癥狀，真實發(fā)病率可能被低估。2015 年美國兒科及電生理協(xié)會Roston 等[2]對226 例CPVT 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患兒首次出現(xiàn)癥狀事件至明確診斷平均時間達兩年，首診誤診率高達56%，多數(shù)情況被誤診為血管迷走性暈厥和癲癇。

CPVT 的主要發(fā)病機制與心肌細胞蘭尼堿受體（RyR2）功能障礙有關(guān)。RyR2 是在肌漿網(wǎng)（SR）膜上表達的大型四聚體蛋白。RyR2 基因是負責肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放的關(guān)鍵蛋白，該基因突變使心肌細胞上的RyR2 通道對腎上腺素的敏感性增加，肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+漏到細胞內(nèi)，使細胞漿內(nèi)的Ca2+濃度增加，激活了細胞內(nèi)外Na+-Ca2+交換，由此產(chǎn)生的內(nèi)向電流影響了細胞膜電位的穩(wěn)定性，繼而出現(xiàn)延遲后除極和觸發(fā)活動增強，誘發(fā)惡性室性心律失常。RyR2 通過鈣調(diào)蛋白（CaLM）、FKBP12.6（calstabin2）、蛋白激酶A（PKA）、磷酸酶1（PP1）、磷酸酶2A（PP2A）等衛(wèi)星蛋白，與心肌細胞儲鈣蛋白（CASQ2 基因）結(jié)合[3]。CASQ2 突變造成肌質(zhì)網(wǎng)儲存鈣離子能力下降，引起Ca2+異常釋放，同樣會引起延遲后除極的發(fā)生。

本文患者基因結(jié)果顯示為1 號染色體上RYR2基因突變，屬于CPVT1 型。CPVT 是常染色體顯性遺傳，男女發(fā)病比1∶1，猝死發(fā)生率10%，先證者中約有55%存在RyR2 基因突變，染色體位于1q43。RyR2 基因突變主要集中在RyR2 蛋白3 個區(qū)域：N末端、FKBP12.6（FK506 結(jié)合蛋白）結(jié)合區(qū)和C 端跨膜區(qū)域，統(tǒng)計結(jié)果顯示超過90%的突變發(fā)生在上述3 個區(qū)域內(nèi)的45 個外顯子上。在一項家族性分析中，RyR2 的基因突變一半是新生突變，其余大多數(shù)是遺傳于先證者母親。與N 末端區(qū)域基因突變者相比，C 端跨膜區(qū)域中攜帶RyR2 突變的病例非持續(xù)性室性心動過速的發(fā)生概率增加（提示突變位置可能與臨床表型的嚴重程度有關(guān)），同時攜帶RyR2突變的親屬可表現(xiàn)出明顯的表型多樣性[4]。

RYR2 突變導致CPVT 的分子學發(fā)病機制包括以下幾種假說：第一種理論認為CPVT 突變使RyR2通道針對肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子敏感性增加，導致它們在較低的肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣濃度下打開，稱為存儲超載鈣誘導的鈣釋放（SOICR）。根據(jù)SOICR 假說，RYR2 的突變降低了激活RYR2 所需的肌漿網(wǎng)鈣濃度閾值，從而增加了鈣泄漏和舒張期肌漿網(wǎng)鈣釋放的可能性[5]。一種理論認為RYR2 突變會影響FKBP12.6 與RYR2 相互作用的能力，導致FKBP12.6 的解離和RYR2 通道在舒張期的打開[6]。FKBPs（FKBP12 和FKBP12.6）被認為可以穩(wěn)定RYR2 的封閉構(gòu)象，并阻止肌漿網(wǎng)中鈣離子的釋放，然而，有學者對這一假設提出了質(zhì)疑，他們認為目前似乎不太可能是FKBP12.6 的缺失導致了CPVT，相反，F(xiàn)KBPs 仍然能夠與突變體RyR2 結(jié)合，但未能抑制它們[7]。第三個假設關(guān)注的是RyR2 結(jié)構(gòu)內(nèi)的相互作用。通常，分子內(nèi)相互作用發(fā)生在RyR2 單體的N 末端和中心區(qū)域之間，稱為“拉鏈”，它對穩(wěn)定蛋白質(zhì)至關(guān)重要。當RyR2 在興奮-收縮耦合周期被激活時，分子內(nèi)的相互作用被削弱，“拉鏈”拉開結(jié)構(gòu)域，打開通道，從而導致鈣泄漏[8]。雖然目前哪一種假說是正確的仍存在爭議，但它們都有一個共同點，即CPVT-RYR2相關(guān)突變增加了舒張期自發(fā)性RYR2 通路和病理性鈣釋放的可能性。

CPVT 患者輕微的癥狀包括運動后引起的心悸、頭暈，嚴重者可表現(xiàn)為情緒激動或劇烈運動后應激性暈厥或心臟驟停，這兩種癥狀在兒童或青少年早期最常見。對于這種結(jié)果有兩種可能的解釋，首先是運動的強度，在嬰兒期由于運動量不夠劇烈，運動時的兒茶酚胺釋放量不足以引起CPVT，當孩子們進入學校后，有更多的機會參與到跑步、游泳等大運動量鍛煉中，因此發(fā)生暈厥的可能性增加。另一種可能就是蘭尼堿受體在嬰兒期發(fā)育不全。如果不進行治療，CPVT 的臨床病程會很嚴重。大約30%的患者在10 歲之前會出現(xiàn)癥狀，而大多數(shù)（60%～80%）患者在40 歲之前會出現(xiàn)1 次或多次有癥狀的心律失常發(fā)作。監(jiān)測或誘發(fā)（運動或腎上腺素激發(fā)試驗）記錄到的典型bVT 或pVT 是CPVT 非常重要的臨床表現(xiàn)。

本病例的臨床特點：（1）發(fā)病年齡輕。（2）有反復發(fā)作性暈厥史，頭部影像學及動態(tài)腦電圖檢查均未見異常。（3）靜息心電圖正常，無長QT 綜合征和Brugada 綜合征等特征性心電圖表現(xiàn)。（4）無心臟結(jié)構(gòu)異常。（5）無電解質(zhì)紊亂及服用藥物史。（6）交感激活狀態(tài)誘發(fā)，均為劇烈運動后及本次入院前心肺復蘇過程中給予了外源性兒茶酚胺后出現(xiàn)心律失常，在院外急診心電監(jiān)護下可見室性心動過速及室顫，入院后心電監(jiān)護可見反復發(fā)作的雙向性室性心動過速。回顧患者的發(fā)病全過程后，初步判斷CPVT，完善基因檢測結(jié)果顯示RYR2 基因雜合突變（染色體位置：chr1:237991728）：c14638G＞C（外顯子102），最終確診CPVT。

目前，平板運動試驗是診斷CPVT 的重要工具，該試驗可重現(xiàn)運動期間急性腎上腺素能激活后心電圖的動態(tài)變化，可安全有效誘發(fā)室性心律失常，具有高度可重復性。楊靖等[9]回顧性分析2006 年9月—2014 年3 月在北京大學人民醫(yī)院心臟中心臨床診斷為CPVT 的15 例患者，結(jié)果顯示15 例患者行平板運動試驗均誘發(fā)出室性心律失常。閾值心率為（122.3±26.1）次/min，其中9 例（60.0%）記錄到特征性雙向室性心動過速，6 例（40.0%）記錄到雙向室性心動過速和多形室性心動過速。Fujita 等[10]報道了11 歲和15 歲的姊妹分別在其10 歲和12 歲時因運動和情緒緊張出現(xiàn)頻繁暈厥的情況，休息時12 導聯(lián)心電圖未見異常，她們最初被診斷為直立調(diào)節(jié)障礙和癲癇。由于反復運動引起的暈厥，接受進一步心臟檢查。在平板運動試驗中，11 歲女童誘發(fā)出雙向室性心動過速，并進展為室顫，而15 歲女童誘發(fā)出多形性室性心動過速，最終均被診斷為CPVT。

已有報道顯示，CPVT 并不總是局限于兒茶酚胺誘發(fā)的心室異?；顒?，竇性心動過緩、房性心律失常（包括多灶性房性心動過速、心房撲動、心房纖顫）可能也是該病的一部分臨床表現(xiàn)[11-12]。本病例在典型雙向室性心動過速、室顫后出現(xiàn)了長時間非持續(xù)性房性心動過速。事實上，針對CPVT 患者的電生理學和組織學研究已經(jīng)證實，至少在CPVT 患者的亞群中存在竇房結(jié)功能障礙、室上性心律失常（如房性心動過速、心房纖顫和心房撲動）。在臨床上也可以觀察到，在攜帶RYR2 突變的幼兒中，房性快速心律失常甚至可能早于典型的室性快速心律失常出現(xiàn)[13]。Sumitomo 等[12]對8 例CPVT 患者進行電生理檢查，發(fā)現(xiàn)4 例患者竇房結(jié)恢復時間[（1 389±394）ms]略有延長。有3 例患者在電生理檢查中出現(xiàn)房性心律失常，其中2 例應用程序性心房刺激出現(xiàn)心房撲動，1 例應用異丙腎上腺素輸注誘發(fā)心房撲動。故認為CPVT 患者常伴有竇房結(jié)功能障礙和可誘發(fā)的房性心動過速，提示CPVT 的發(fā)病機制可能不僅局限于心室肌細胞，還包括了竇房結(jié)、心房肌細胞在內(nèi)的廣大心臟組織區(qū)域。

CPVT 治療原則包括腎上腺素能阻斷藥物和活動限制，根據(jù)2013 年歐洲心律協(xié)會（EHRA）/美國心律學會（HRS）/亞太心律學會（APHRS）專家共識[1]，CPVT 治療包括：所有患者應避免在緊張環(huán)境下生活，限制競技性或劇烈活動（Ⅰ類推薦）；有癥狀患者需β 受體阻滯劑治療（Ⅰ類推薦）；對于無癥狀的致病基因突變攜帶者，β 受體阻滯劑治療可能有效（Ⅱa 類推薦）；β 受體阻滯劑禁忌或不能耐受或治療無效患者可考慮左側(cè)交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）（Ⅱb 類推薦）；藥物和LCSD 治療均無效時，建議植入心律轉(zhuǎn)復除顫器（Ⅰ類推薦）；不建議植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器用于無癥狀CPVT 患者（Ⅲ類推薦）。

值得注意的是，對于CPVT 患者出現(xiàn)的室顫、心跳驟停，心肺復蘇指南中應用腎上腺素這一環(huán)節(jié)并不適宜。van der Werf 等[14]回顧性分析了3 例最終確診為CPVT 的心跳驟?；純海谛姆螐吞K過程中，由于對前2 例患者存在診斷延遲的情況，使用了腎上腺素使病情惡化，引起了VT/VF 電風暴，而第3 例患者使用了阿片類鎮(zhèn)痛藥并避免使用了腎上腺素的全身麻醉從而改善了病情。對于兒童心肺復蘇患者，如果出現(xiàn)持續(xù)性室性早搏、多形性或雙向性室性心動過速，應警惕CPVT 的可能，常用于心肺復蘇的靜脈用腎上腺素在此類患者中應禁用。靜脈應用β 受體阻滯劑是首選治療，這不同于其他原因?qū)е碌氖倚孕穆墒СｏL暴的治療。當β 受體阻滯劑應用效果不佳時方可考慮全身麻醉、靜脈注射阿片類藥物，并可考慮使用Na 通道阻滯劑-氟卡尼。

總之，CPVT 是一種由心肌鈣離子失調(diào)引起的遺傳性離子通道病，首發(fā)癥狀即可表現(xiàn)為猝死。CPVT 易被誤診，早診斷、早治療有重要意義。雖然關(guān)于其發(fā)病機制的研究越來越多，治療手段逐漸豐富并優(yōu)化，但CPVT 依然是具有高致死率的心律失常。如何快速且精準地早期診斷，如何通過藥物及其他手段給予搶救時最合理處置，延長患者生命、提高生活質(zhì)量，仍值得繼續(xù)探索。