急性肺栓塞患者抗栓治療后殘余肺血管阻塞危險因素分析

張宇，董麗霞

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300052）

肺栓塞為各種栓子阻塞肺動脈或其分支的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥（PTE）、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓等，其中PTE 占比最多，其血栓通常來源于下肢深靜脈（DVT）[1-2]。由于病因復(fù)雜及癥狀的非特異性，肺栓塞漏診及誤診率高，可能會使診治延誤甚至導(dǎo)致死亡。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，不是所有患者的血栓都能完全溶解。有研究表明，在診斷后6 個月超過50%的肺栓塞患者仍然存在充盈缺損[3]。殘余肺血管阻塞（RPVO）是指靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者經(jīng)至少3 個月抗凝治療后，其體內(nèi)不能被自身纖溶機制完全溶解且發(fā)生部分纖維化或機化的血栓[4]。長期存在RPVO 會使體力活動耐受程度降低，生活質(zhì)量下降，整體預(yù)后惡化，還會導(dǎo)致肺栓塞復(fù)發(fā)[5]。RPVO 最嚴重的后遺癥為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）。CTEPH 是指不完全溶解的血栓在肺血管樹中機化，使肺動脈管腔變窄甚至堵塞，致使肺動脈壓進行性升高的一組疾病，若右心后負荷不斷增加，最終會進展為右心功能衰竭導(dǎo)致死亡[6]。有學(xué)者認為許多細胞和分子途徑與血栓消退不良有關(guān)，如纖維蛋白原的異常遺傳變異、血管生成過程的損害和新鮮血栓的細菌感染等。盡管關(guān)于RPVO 的關(guān)注度在不斷提高，但診斷標準和治療策略尚不明確。進一步探討RPVO 的相關(guān)問題，盡早識別形成RPVO 的危險因素，對于改善此類患者預(yù)后，實現(xiàn)肺栓塞的優(yōu)化管理具有一定的必要性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 依據(jù)圖1 流程圖，連續(xù)收集2020 年1 月—2022 年7 月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院符合2018 年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》急性肺栓塞（APE）診斷標準，且在至少3 個月抗栓治療后來院復(fù)查的95 例患者的臨床資料。通過病案統(tǒng)計科病歷調(diào)閱、電子病歷綜合查詢、電話回訪等方法收集受試對象的資料。

圖1 受試者入選流程圖Fig 1 Flow chart of subjects inclusion

納入標準：（1）通過CT 肺動脈造影（CTPA）、核素肺灌注顯像或肺動脈造影確診且符合最新《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》APE 診斷依據(jù)。（2）年齡范圍為18 歲及以上。（3）完成至少3 個月抗栓治療。（4）研究所需數(shù)據(jù)資料完整。

排除標準：（1）確診后3 個月內(nèi)復(fù)查且后期失訪。（2）單獨使用核素肺灌注顯像復(fù)查。（3）復(fù)發(fā)性肺栓塞。（4）未來院復(fù)查的患者。（5）重要資料缺失患者。（6）自行停用或增減藥物劑量的患者。

1.2 研究指標 （1）一般資料：性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病[高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、腦血管病、活動性惡性腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）、風(fēng)濕免疫病、血液系統(tǒng)疾病、高脂血癥、甲狀腺功能異常、腎病綜合征、頸腰椎間盤突出、易栓癥、VTE 病史、靜脈曲張]、特發(fā)性肺栓塞、癥狀與診斷間隔時間（＜7 d、≥7 d）。（2）首發(fā)癥狀：呼吸困難、胸痛、暈厥、咯血、心悸、乏力、出汗、咳嗽、發(fā)熱、下肢脹痛。（3）危險分層及簡化版肺栓塞嚴重指數(shù)（sPESI）：危險分層參考《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》分為低危、中危（中低危、中高危）、高危；sPESI 評分為0 分和≥1 分。（4）輔助檢查：下肢靜脈超聲（是否合并DVT）、超聲心動、CTPA、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、腦鈉肽（BNP）、血氣分析、血細胞分析、肝腎功能、血脂、凝血功能、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 運用SPSS26.0 統(tǒng)計分析軟件，連續(xù)變量行正態(tài)分布檢驗，若服從對稱或近似對稱分布，采用“”表示，兩組間進行獨立樣本t 檢驗；如果顯示該變量值為嚴重偏態(tài)分布則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）即“M（IQR）或者M（P25，P75）”表示，采用兩樣本秩和檢驗進行組間比較；用數(shù)量和占比表示定性資料，運用卡方檢驗或Fisher 確切概率法進行兩組率的比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入有統(tǒng)計學(xué)意義的指標行多因素Logistic 回歸分析探討與疾病發(fā)生相關(guān)的易感因素。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和首發(fā)癥狀、危險分層及sPESI 評分的比較 納入的95 例患者中，殘余血栓組36 例（37.9%），非殘余血栓組59 例（62.1%）；兩組一般資料和首發(fā)癥狀的比較中，性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、首發(fā)癥狀、危險分層及sPESI 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；殘余血栓組特發(fā)性肺栓塞和癥狀與診斷間隔時間≥7 d 比例高于非殘余血栓組（P＜0.05），見表1、2、3。

表2 危險分層比較[n（%）]Tab 2 Comparison of risk stratification[n（%）]

表3 sPESI 評分比較[n（%）]Tab 3 Comparison of sPESI[n（%）]

2.2 輔助檢查的比較 殘余血栓組右心室擴張比例、中央型血栓比例、乳酸（Lac）水平、纖維蛋白原（FIB）水平均高于非殘余血栓組（均P＜0.05），見表4。

表4 輔助檢查的比較[n（%）]Tab 4 Comparison of auxiliary tests[n（%）]

2.3 多因素非條件Logistic 回歸分析 如表5 所示：納入特發(fā)性肺栓塞、癥狀與診斷間隔時間、右心室擴張、中央型血栓、Lac、FIB 構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癥狀與診斷間隔時間越長、Lac水平越高、FIB 數(shù)值越大，RPVO 形成的風(fēng)險將增加。

3 討論

肺栓塞是一種潛在的致命疾病，在美國每年有超過10 萬人因其死亡，平均發(fā)病率約為0.1%[9]。在栓塞事件中幸存的部分患者若遺留RPVO 會面臨著潛在的長期并發(fā)癥，如肺栓塞后綜合征、復(fù)發(fā)及死亡，其對機體的影響程度與充盈缺損程度成正比。本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有37%的患者經(jīng)至少3 個月的抗栓治療后復(fù)查CTPA 有持續(xù)性的充盈缺損，特發(fā)性肺栓塞、癥狀與診斷間隔時間、右心室擴張、中央型血栓、Lac 及FIB 水平與RPVO 形成相關(guān)，其中癥狀與診斷間隔時間、Lac 及FIB 為RPVO 發(fā)生的獨立危險預(yù)測因素。

Sanchez 等[10]對254 例患者行前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)癥狀和肺栓塞診斷間隔時間較長是持續(xù)充盈缺損、血栓消退減慢的獨立危險因素。在血栓形成過程中，起初血小板黏附是可逆的，可被血流沖散。但隨著內(nèi)外源凝血途徑啟動，凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，與受損內(nèi)膜處基質(zhì)中的纖維連接蛋白結(jié)合，血小板便牢牢固定于受損血管內(nèi)膜表面，成為富含膠原蛋白的纖維瘢痕?？顾〞r間啟動延遲不利于血栓消退，與本研究得出結(jié)論一致，提示臨床醫(yī)生應(yīng)提高診斷效率，及時準確的識別肺栓塞患者。纖維蛋白形成與溶解失衡與RPVO形成有關(guān)。纖維蛋白原作為其溶解產(chǎn)物，在凝血系統(tǒng)眾多凝血因子中含量居于首位，血栓溶解的快慢和程度與其溶解能力密切相關(guān)。有研究表明，纖維蛋白原特定位點被修飾會對纖溶酶產(chǎn)生明顯溶解抵抗，表現(xiàn)為纖溶酶切割位點匹配過程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致纖維蛋白多肽鏈切割速度減慢，如γ-Asn-52位點經(jīng)唾液酸去糖基化，不利于血栓溶解。還有研究表明，殘余血管梗阻程度＞10%的患者存在纖維蛋白裂解時間明顯延長和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）含量增加。FIB 單唾液酸化去除或比例增高也與RPVO 形成有關(guān)。帶負電荷的唾液酸參與FIB形成，其產(chǎn)生的靜電效應(yīng)對纖維蛋白聚合物的聚合和分辨有一定的作用，若實驗性的去除唾液酸會形成結(jié)構(gòu)紊亂的纖維蛋白聚合物，過多的FIB β 鏈和γ 鏈唾液酸化也會形成結(jié)構(gòu)紊亂的纖維蛋白凝塊，表現(xiàn)出對纖溶酶的強耐受力，進而導(dǎo)致血栓溶解受阻[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性期FIB 水平與RPVO 呈正相關(guān)（OR=2.005），與有些學(xué)者觀點一致，因此應(yīng)重點關(guān)注此類患者，綜合評估是否采用強化治療。乳酸作為厭氧代謝的產(chǎn)物，是公認的組織缺氧指標，可用于危重患者的危險分層，為復(fù)蘇的潛在終點。本研究發(fā)現(xiàn)血乳酸水平與RPVO 相關(guān)。已有研究證實，血漿乳酸水平與中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）介導(dǎo)的纖維蛋白凝塊特性改變相關(guān)，NETs 可以增強血栓形成[12]。NET 是中性粒細胞響應(yīng)不同刺激而釋放的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[13]。一些研究表明，NETs 可以激活血小板并為紅細胞和促凝血蛋白提供支架，使纖維蛋白凝塊具有更高的穩(wěn)定性，延長凝塊裂解時間，不利于血栓溶解[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，乳酸水平越高越促進RPVO 形成（OR=3.695），這可能與血栓阻塞導(dǎo)致缺血缺氧，乳酸升高進而通過上述各種機制導(dǎo)致血栓溶解減弱有關(guān)。

本研究不足之處在于部分患者于急診就診后出院，疾病重視程度不高，復(fù)診率低，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)危險分層高危組、sPESI≥1 分患者殘余血栓組占比高于非殘余血栓組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)論與部分文獻不完全相同，需要多中心前瞻性研究加以驗證支持。

國內(nèi)外多項研究表明，RPVO 作為肺栓塞復(fù)發(fā)及CTEPH 形成的重要一環(huán)，雖然其遠期并發(fā)癥發(fā)生概率不高，但一旦出現(xiàn)，對于長期生活的不利影響將很難消退。綜上所述，對于具有上述危險因素的高危人群，應(yīng)提高警惕，加強隨訪，制定個體化抗栓方案，改善患者遠期預(yù)后。