托法替布治療未分化脊柱關(guān)節(jié)炎一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何 生

脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）是一組臨床特征和發(fā)病機(jī)制相互重疊、臨床表現(xiàn)和預(yù)后有顯著差異、主要影響脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的自身炎癥性免疫疾病。SpA 病因與人類白細(xì)胞抗原-B27（HLA-B27）密切相關(guān)，也與胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)感染等觸發(fā)因素相關(guān)，其亞型有強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎性腸病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)炎，根據(jù)有無(wú)腰背痛又分中軸型SpA 和外周型SpA[1]。SpA 好發(fā)于20～40 歲的年輕人，45 歲以下起病的患者主要表現(xiàn)為中軸癥狀[2]，45 歲以上起病的患者多表現(xiàn)為外周癥狀。筆者使用托法替布成功治療1 例以單側(cè)腕關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的未分化SpA，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，女性，69 歲，2022 年3 月16 日因“左腕腫痛伴活動(dòng)受限2 個(gè)月”就診?；颊? 個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)左腕腫痛、活動(dòng)受限伴右眼發(fā)紅，無(wú)腰背痛，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)尿頻尿急尿痛，無(wú)皮疹，無(wú)雷諾現(xiàn)象，曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕免疫科住院診治，輔助檢查：HLA-B27 陽(yáng)性，C 反應(yīng)蛋白（CRP）：53.17 mg/L，血沉（ESR）：46 mm/1 h，餐后血糖：18.1 mmol/L，類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗核抗體（ANA）、免疫球蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)、D-二聚體、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、尿培養(yǎng)、甲狀腺功能未見(jiàn)明顯異常；MRI：雙側(cè)骶骨髂骨近骶髂關(guān)節(jié)處脂肪沉著，無(wú)骨髓水腫，關(guān)節(jié)面蟲蝕樣骨侵蝕，關(guān)節(jié)間隙無(wú)狹窄；甲狀腺超聲：甲狀腺全切術(shù)后，肺部CT、腹部彩超、心電圖、心超未見(jiàn)明顯異常。診斷：（1）強(qiáng)直性脊柱炎；（2）右眼虹膜睫狀體炎；（3）2 型糖尿?。唬?）甲狀腺術(shù)后。予柳氮磺吡啶腸溶片0.5 g，1 日2 次，甲氨蝶呤片10 mg，1 周1 次，葉酸片5 mg，1 周1 次，調(diào)節(jié)免疫；依托考昔片60 mg，1日2 次，抗炎鎮(zhèn)痛；妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼抗炎，以及降糖、補(bǔ)充甲狀腺素等治療，治療6 周后左腕仍腫痛明顯，嚴(yán)重影響睡眠，遂至我院就診。體征：神志清，精神軟，痛苦貌，左腕明顯腫脹，皮溫略升高，壓痛陽(yáng)性，活動(dòng)明顯受限，活動(dòng)時(shí)疼痛顯著，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)壓痛陰性，雙側(cè)“4”字試驗(yàn)陰性，雙眼無(wú)紅腫，舌紅，苔黃膩，脈數(shù)。診斷：（1）外周型SpA；（2）2型糖尿病；（3）甲狀腺術(shù)后。建議復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查，患者暫拒，要求中藥治療。予四妙丸合宣痹湯加減，清熱除濕、宣痹通絡(luò)治療，西藥調(diào)整為：柳氮磺吡啶腸溶片1.0 g，1 日2 次，甲氨蝶呤片10 mg，1 周1 次，葉酸片5 mg，1 周1 次，調(diào)節(jié)免疫；美洛昔康片7.5 mg，1 日2 次，抗炎鎮(zhèn)痛治療。

4 月1 日，患者左腕腫痛未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：CRP：62.11 mg/L，ESR：90 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。建議使用生物制劑治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。停甲氨蝶呤片，予白芍總苷膠囊0.6 g，1 日2 次。4 月19 日，患者癥狀仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，查結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)（QFT）未檢出，予枸櫞酸托法替布片5 mg，1 日2 次，繼續(xù)柳氮磺吡啶腸溶片1.0 g，1 日2 次，白芍總苷膠囊0.6 g，1 日2次，美洛昔康片7.5 mg，1 日2 次。

4 月30 日，患者左腕腫痛好轉(zhuǎn)，活動(dòng)較前好轉(zhuǎn)。5月17 日，患者左腕無(wú)明顯腫痛，活動(dòng)無(wú)明顯受限。復(fù)查CRP：7.48 mg/L，ESR：41 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。停白芍總苷膠囊，改美洛昔康片7.5 mg，1 日1 次，托法替布片和柳氮磺吡啶片繼續(xù)同前治療。6 月14 日，患者左腕無(wú)腫痛，活動(dòng)無(wú)受限。復(fù)查CRP：4.53 mg/L，ESR：26 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)異常；左腕X 線檢查未見(jiàn)骨質(zhì)破壞。停美洛昔康片，繼續(xù)托法替布片和柳氮磺吡啶片治療。7月26 日，患者左腕無(wú)腫痛，無(wú)腰背痛，無(wú)晨僵，眼部無(wú)紅腫。復(fù)查CRP：2.48 mg/L，ESR：23 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能正常。繼續(xù)托法替布片5 mg，1 日2次，停柳氮磺吡啶片。每2～3 個(gè)月復(fù)查，癥狀無(wú)反復(fù)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)未見(jiàn)異常，維持托法替布片5 mg，1 日2 次。

2 討 論

以單腕關(guān)節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)的老年患者，須與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎鑒別，因患者多次血尿酸水平均低于360 μmol/L，經(jīng)非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療無(wú)效，故可排除。患者腕關(guān)節(jié)腫痛，RF、ACPA 陰性，還應(yīng)與血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別，但是患者骶髂關(guān)節(jié)MRI 檢查提示骶髂關(guān)節(jié)炎改變，故可排除。根據(jù)2011 年國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估工作組（ASAS）外周型SpA 分類標(biāo)準(zhǔn)[3]：關(guān)節(jié)炎或起止點(diǎn)炎或指/趾炎（無(wú)背痛），外加至少1 條SpA 特征：（1）MRI 或放射性骶髂關(guān)節(jié)炎證據(jù)，（2）克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，（3）銀屑病，（4）葡萄膜炎，（5）前驅(qū)感染，（6）HLA-B27 陽(yáng)性，或者外加至少2 條：（1）關(guān)節(jié)炎，（2）起止點(diǎn)炎，（3）指/趾炎，（4）既往炎性背痛病史，（5）SpA 家族史。本例患者左腕關(guān)節(jié)炎，加MRI 骶髂關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎和HLA-B27 陽(yáng)性，故可明確診斷為外周型SpA；且不屬于強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎性腸病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等亞型，故為未分化SpA。

2017 年由風(fēng)濕病學(xué)家等組成的國(guó)際工作組建議消除炎癥是實(shí)現(xiàn)SpA 治療目標(biāo)的重要手段，治療主要目標(biāo)為持續(xù)緩解，替代目標(biāo)為維持疾病低活動(dòng)度[4]。但目前關(guān)于未分化SpA 的有效治療數(shù)據(jù)極少，一般參考強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療方案，NSAIDs 和改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）是主要治療藥物，傳統(tǒng)DMARDs 中最常用的是柳氮磺吡啶片和甲氨蝶呤片，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)兩藥聯(lián)合治療有或無(wú)外周關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)性中軸型SpA 有效[5]。2016 年ASAS-EULAR 關(guān)于中軸型SpA 管理推薦中指出，以外周癥狀為主的SpA 建議予柳氮磺吡啶腸溶片或局部注射糖皮質(zhì)激素，局部封閉可以有效治療單關(guān)節(jié)炎、起止點(diǎn)炎[6]。對(duì)于中軸受累或接受常規(guī)治療無(wú)效的患者應(yīng)考慮使用腫瘤壞死因子-α 抑制劑（TNFi）、白介素-17 抑制劑（IL-17i）或Janus 激酶抑制劑（JAKi）[7]。本例患者一開(kāi)始予足量的NSAIDs聯(lián)合柳氮磺吡啶片、甲氨蝶呤片規(guī)范治療8 周，患者癥狀及炎癥指標(biāo)仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，根據(jù)研究顯示，柳氮磺吡啶腸溶片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療強(qiáng)直性脊柱炎在改善癥狀和降低炎癥水平方面都優(yōu)于單用柳氮磺吡啶腸溶片，故停甲氨蝶呤片，加白芍總苷膠囊調(diào)節(jié)免疫治療[8]。再繼續(xù)治療2 周后仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，因疼痛嚴(yán)重影響患者睡眠，根據(jù)2019 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)等組織共同發(fā)布的關(guān)于治療中軸型SpA 的建議：TNFi 是首選生物制劑，柳氮磺吡啶僅用于禁用TNFi 的持續(xù)活動(dòng)性外周型SpA，故建議使用生物制劑治療[9]。但是患者因經(jīng)濟(jì)原因，拒絕使用價(jià)格較高的TNFi 等生物制劑治療，參考托法替布治療強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎安全有效的臨床實(shí)踐[10-11]，故選用價(jià)格相對(duì)便宜的托法替布治療本例未分化SpA 患者。

托法替布是一種口服的靶向合成DMARDs 小分子化合物，通過(guò)作用于JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號(hào)通路，阻止JAK 自身磷酸化和激活，導(dǎo)致STAT 不能被磷酸化，無(wú)法配對(duì)JAK（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2）傳遞細(xì)胞因子信號(hào)，可直接或間接抑制白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23 和干擾素（IFN）等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫功能[12]。2012 年托法替布首先在美國(guó)上市，第一個(gè)臨床適應(yīng)癥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，目前在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位已經(jīng)等同生物制劑[13]，2018 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/國(guó)家銀屑病基金會(huì)發(fā)布的指南[14]中指出托法替布可用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎，2021 年美國(guó)和歐盟都批準(zhǔn)托法替布可用于強(qiáng)直性脊柱炎的治療，2022 年4 月中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于一種或多種TNFi 療效不足或?qū)ζ錈o(wú)法耐受的活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎成人患者的治療。雖然托法替布有嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染、帶狀皰疹、靜脈血栓、白細(xì)胞減少、高脂血癥等不良反應(yīng)，但是循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)其良好的臨床療效和安全性[15]。

托法替布不僅能夠治療強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，也可以用于治療未分化SpA，可用于治療包括中軸型、外周型在內(nèi)的SpA。托法替布通過(guò)作用于JAK/STAT 信號(hào)通路，抑制IL 和IFN 等多種炎性細(xì)胞因子，具有多靶點(diǎn)作用特性，或許對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性疾病均有一定療效。