托法替尼治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展Δ

吳澎濘，熊帥，楊婉卿，陳敏（.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，成都 60075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，成都 60075）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）屬于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。雖然目前針對(duì)細(xì)胞因子的藥物治療已經(jīng)徹底改變了UC的治療方法，但此類藥物通常只針對(duì)單個(gè)細(xì)胞因子，仍有部分治療無(wú)反應(yīng)的患者的醫(yī)療需求未被滿足。Janus激酶（JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signaling transducers and activators of transcription，STAT）通路已被證實(shí)是UC發(fā)病的關(guān)鍵通路之一[1]。JAK抑制劑可通過(guò)影響多種促炎細(xì)胞因子依賴的途徑治療UC，其中托法替尼（tofacitinib）（亦稱“枸櫞酸托法替尼”“托伐菌素”“托法替布”）應(yīng)用最為廣泛。托法替尼是JAK抑制劑中第一個(gè)被美國(guó)FDA及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)用于治療中重度UC的藥物[2]。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（American Gastroenterological Association，AGA）也建議，可將托法替尼用于UC的誘導(dǎo)治療和維持治療[3-4]。

目前，托法替尼在中國(guó)主要用于不能耐受甲氨蝶呤或應(yīng)用甲氨蝶呤療效差的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）（5 mg，bid，口服）的治療，暫未見其用于UC。本文通過(guò)綜述托法替尼治療UC的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和安全性研究進(jìn)展等，以期為托法替尼在我國(guó)用于UC的相關(guān)研究和應(yīng)用提供參考。

1 托法替尼治療UC的作用機(jī)制

現(xiàn)有研究表明，各種免疫炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是UC患者腸道炎癥的重要特征，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)受JAK-STAT通路調(diào)控[5]。JAK-STAT通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖和調(diào)節(jié)免疫中均發(fā)揮了重要作用[6]，各種細(xì)胞因子和蛋白酪氨酸激酶亦通過(guò)JAK-STAT通路產(chǎn)生效應(yīng)，故通過(guò)JAK-STAT通路可調(diào)控眾多基因的轉(zhuǎn)錄[7-9]。JAK-STAT級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的穩(wěn)定性改變或基因突變會(huì)導(dǎo)致JAK-STAT通路過(guò)度激活，從而影響正常的基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞過(guò)程，甚至引起免疫紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致免疫性疾病的發(fā)生[10-11]。不少研究表明，STAT3在黏膜T細(xì)胞的激活過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，與IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12-14]。

研究表明，托法替尼可通過(guò)抑制JAK1、JAK2（抑制作用較?。┖蚃AK3阻止STAT蛋白磷酸化，抑制相關(guān)基因表達(dá)，降低UC的免疫原性，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生[15-16]。細(xì)胞因子與特定受體結(jié)合可誘導(dǎo)受體二聚化，JAK與二聚化受體預(yù)結(jié)合并發(fā)生磷酸化，可使細(xì)胞因子受體鏈細(xì)胞質(zhì)域中的特異性殘基磷酸化形成STAT蛋白的“?？课稽c(diǎn)”，進(jìn)而招募STAT；一旦STAT與“停靠位點(diǎn)”對(duì)接，STAT就會(huì)被磷酸化；磷酸化的STAT二聚化后會(huì)遷移到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核通過(guò)與DNA中特定的序列結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[15]。而托法替尼可通過(guò)抑制JAK磷酸化直接阻止STAT蛋白的磷酸化，進(jìn)而抑制相關(guān)基因的表達(dá)，具體過(guò)程詳見圖1。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的STAT3會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)腸炎，而托法替尼可調(diào)節(jié)過(guò)度表達(dá)的STAT3信號(hào)；同時(shí)，托法替尼可通過(guò)調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達(dá)、過(guò)度表達(dá)的STAT3信號(hào)以及白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）和IL-22的分泌，以糾正蛋白酪氨酸磷酸酶非受體2型（protein tyrosine phosphatase non-receptor 2，PTPN2）丟失時(shí)受損的屏障功能，而PTPN2的功能缺失可能導(dǎo)致腸道通透性增加和IBD的易感性升高[17]。Sayoc-Becerra等[18]的研究亦表明，托法替尼可通過(guò)修復(fù)腸道孔隙和滲漏-緊密連接屏障缺陷改善腸道上皮屏障功能。除以上機(jī)制外，適當(dāng)劑量的托法替尼可能選擇性地阻斷JAK-STAT通路，使單核細(xì)胞向更具調(diào)節(jié)性的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，進(jìn)而抑制促炎反應(yīng)[19]。

圖1 托法替尼對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路的作用過(guò)程

總之，托法替尼主要通過(guò)抑制JAK和促炎因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)過(guò)表達(dá)的STAT3信號(hào)、修復(fù)腸黏膜屏障、使單核細(xì)胞向更具調(diào)節(jié)性的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變等作用治療UC。

2 托法替尼治療UC的藥動(dòng)學(xué)特征

在藥物代謝特征方面，托法替尼片吸收迅速，在0.5～1 h內(nèi)即可達(dá)到血漿峰濃度，消除半衰期約3 h[20]。其絕對(duì)口服生物利用度為74%，進(jìn)食與否不影響藥物總的血藥濃度。托法替尼在血漿中主要與白蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率約40%，在紅細(xì)胞和血漿之間均勻分布；托法替尼主要通過(guò)肝酶代謝，如細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）和CYP2D6[21]。治療UC的生物制劑通常因抗藥抗體的形成而導(dǎo)致藥物清除率發(fā)生改變，故常需通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度以優(yōu)化給藥劑量；而給予托法替尼10或15 mg（每日2次）用于UC的誘導(dǎo)治療時(shí)，則無(wú)須監(jiān)測(cè)血藥濃度[22]，減少了臨床應(yīng)用的難度。

3 托法替尼治療UC的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

隨著托法替尼被美國(guó)FDA及EMA批準(zhǔn)用于治療中重度UC，近幾年針對(duì)托法替尼治療中重度UC療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和真實(shí)世界研究不斷增加，但其聯(lián)合其他藥物治療UC的研究較少。

3.1 托法替尼治療UC的RCT

早在2012年，為評(píng)估托法替尼在中重度活動(dòng)性UC患者中的療效，Sandborn等[23]開展了一項(xiàng)納入了194名患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明，與安慰劑相比，接受托法替尼治療的中重度活動(dòng)性UC患者更可能出現(xiàn)臨床反應(yīng)和緩解，且臨床反應(yīng)程度與劑量相關(guān)。但該試驗(yàn)規(guī)模小、時(shí)間短，無(wú)法全面評(píng)估該藥在UC患者中的療效和安全性。

為進(jìn)一步證明在誘導(dǎo)和維持治療UC中的療效，Sandborn等[24]在誘導(dǎo)試驗(yàn)1和誘導(dǎo)試驗(yàn)2中分別納入598和541名患者，并將托法替尼的使用分為誘導(dǎo)治療期（10 mg，每日2次）和維持治療期（5或10 mg，每日2次）。在誘導(dǎo)治療期，托法替尼組有18.5%的患者在8周時(shí)出現(xiàn)緩解，安慰劑組有8.2%出現(xiàn)緩解；在維持治療期，5、10 mg托法替尼組分別有34.3%、40.6%的患者在治療52周時(shí)出現(xiàn)緩解，安慰劑組僅有11.1%出現(xiàn)緩解。該研究進(jìn)一步證實(shí)了UC患者使用托法替尼用于誘導(dǎo)和維持治療的療效，且與之前的試驗(yàn)結(jié)果一致[23]。

在前人基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步評(píng)估托法替尼在維持治療期間是否可以減少劑量，Vermeire等[25]將140名患者隨機(jī)1∶1分配至接受托法替尼5或10 mg組（均為每日2次給藥），比較了托法替尼劑量減少至5 mg與維持在10 mg時(shí)的療效和安全性。結(jié)果，5 mg組和10 mg組分別有77.1%和90.0%的患者在治療第6個(gè)月時(shí)顯示出Mayo評(píng)分下降；且接受5 mg維持治療的患者治療失敗并升級(jí)到10 mg后，仍在治療的第2個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別有57.9%和64.9%的患者病情重新獲得緩解[26]。說(shuō)明大多數(shù)使用托法替尼的患者在劑量降低后仍能維持緩解，且即使部分患者降低劑量后出現(xiàn)治療失敗，仍可能通過(guò)再次增加劑量而獲得緩解。

為評(píng)估停藥導(dǎo)致的維持治療失敗并重新使用該藥的療效，Panés等[27]評(píng)估了174名UC患者中斷托法替尼治療后再治療的有效性和安全性。該研究隨機(jī)選擇了部分對(duì)托法替尼10 mg（每日2次）誘導(dǎo)治療有反應(yīng)的患者給予安慰劑治療8周，之后，對(duì)出現(xiàn)治療失敗的患者重新給予托法替尼10 mg（每日2次）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，再次使用托法替尼后，有臨床反應(yīng)、治療緩解和內(nèi)鏡檢查結(jié)果改善的患者在治療后的第2個(gè)月分別占74.0%、39.0%和55.0%，在治療后的第36個(gè)月分別占48.5%、37.4%和42.4%，表明托法替尼治療中斷后，仍有一部分患者通過(guò)再次給藥使病情得到緩解。托法替尼除了可顯著改善患者的臨床癥狀和內(nèi)鏡檢查結(jié)果之外，還可顯著改善患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)納入了593名中重度活動(dòng)性UC患者的研究發(fā)現(xiàn)，用藥52周后，托法替尼10 mg（每日2次）組患者軀體健康評(píng)分和心理健康評(píng)分分別為0.3和0.1分，而安慰劑組分別為-5.2和-6.7分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）[28]。

3.2 托法替尼治療UC的真實(shí)世界研究

3.2.1 托法替尼治療UC的前瞻性研究 Jameshorani等[29]在伊朗進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的前瞻性臨床試驗(yàn)，研究共納入了53名患者。結(jié)果顯示，所有患者基于Mayo總評(píng)分和部分Mayo評(píng)分的臨床緩解率在治療52周時(shí)分別為61.1%和72.2%，且未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。Lair-Mehiri等[30]開展的一項(xiàng)前瞻性研究納入了曾使用過(guò)腫瘤壞死因子α拮抗劑和維多珠單抗的難治性活動(dòng)期UC患者。結(jié)果顯示，接受托法替尼治療的患者有1/3在第14周達(dá)到臨床緩解（不再使用皮質(zhì)類固醇治療）；70%的患者在1年內(nèi)避免了結(jié)腸切除術(shù)，且安全性可接受。一項(xiàng)在荷蘭15家醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)中也得出了相似的結(jié)論，表明托法替尼是腫瘤壞死因子α拮抗劑和維多珠單抗失敗后治療UC的有效方法。然而，該研究觀察到的托法替尼的不良事件發(fā)生率較高，最終導(dǎo)致6%的患者停藥[31]。此外，Uzzan等[32]納入了既往經(jīng)英夫利昔單抗、環(huán)孢素治療失敗的55名難治性重度UC患者開展試驗(yàn)，結(jié)果證明因難治性重度UC發(fā)作而住院的患者在使用托法替尼后6個(gè)月內(nèi)未行結(jié)腸切除術(shù)的生存率為73.6%，第6周臨床緩解率和不再使用激素治療的患者比例分別為60.0%和37.5%。但以上研究樣本量較小，上述結(jié)論仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.2.2 托法替尼治療UC的回顧性研究 Berinstein等[33]開展了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，評(píng)估了托法替尼誘導(dǎo)治療生物制劑和糖皮質(zhì)激素依賴性急性嚴(yán)重UC患者的療效。結(jié)果表明，托法替尼可降低患者90 d內(nèi)的結(jié)腸切除率，且托法替尼10 mg（每日3次）具有保護(hù)作用，而10 mg（每日2次）則無(wú)顯著保護(hù)作用。但該研究隊(duì)列規(guī)模相對(duì)較小，研究結(jié)果可能無(wú)法直接推廣至其他中心，且由于該研究為非隨機(jī)分組，不能直接將結(jié)腸切除率的降低歸因于托法替尼。盡管如此，該研究提出了一種可能性，即除了靜脈內(nèi)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇外，口服托法替尼10 mg（每日3次）可能是使用過(guò)生物制劑的急性嚴(yán)重UC患者誘導(dǎo)治療的有效策略。

雪蓮原產(chǎn)于喜馬拉雅山脈，扎根于高山草甸土之中。雪蓮不喜歡生長(zhǎng)在平緩地區(qū)，只有在海拔三四千米左右的高原山坡和冰磧巖縫之中才能看到它的身影。高山地帶的氣候十分寒冷，可以低至零下幾十?dāng)z氏度，并且常年風(fēng)雪交加，再加上空氣稀薄缺氧，一般的植物在這樣惡劣的環(huán)境中根本無(wú)法存活，但是雪蓮這種菊科草本植物卻可以在如此嚴(yán)峻的氣候條件下頑強(qiáng)地活下來(lái)。

3.3 托法替尼聯(lián)合其他藥物治療UC的研究

在托法替尼誘導(dǎo)治療時(shí)，允許患者使用穩(wěn)定劑量的口服5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）和皮質(zhì)類固醇；維持治療時(shí)，允許患者口服5-ASA，但需要逐漸減少皮質(zhì)類固醇的劑量[21]。一項(xiàng)對(duì)需要生物制劑或托法替尼治療的UC患者的分析表明，繼續(xù)使用5-ASA治療不具有經(jīng)濟(jì)性[34]。美國(guó)FDA不建議將托法替尼與UC的生物療法或強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢素）聯(lián)合使用[5]，目前也未見關(guān)于JAK抑制劑與生物制劑（如腫瘤壞死因子拮抗劑）聯(lián)合治療UC的數(shù)據(jù)，也未見托法替尼與強(qiáng)效免疫抑制劑聯(lián)合給藥治療UC的相關(guān)研究。

4 托法替尼的安全性

4.1 托法替尼在特殊人群中的應(yīng)用

托法替尼在妊娠期患者中的安全性有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)納入301名育齡婦女的研究顯示，在妊娠前或妊娠期間，有11名母親和14名父親使用了托法替尼（5或10 mg，每日2次），結(jié)果除2例自然流產(chǎn)和2例患者使用藥物終止妊娠外，無(wú)胎兒及新生兒死亡，無(wú)先天性畸形[35]。然而因該研究納入病例數(shù)較少，且目前缺乏其針對(duì)孕婦或哺乳婦女的臨床對(duì)照研究，因此在妊娠期UC患者中仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥。

目前，托法替尼在UC兒童和青少年中的療效和安全性尚不確切。Alajmi等[36]報(bào)道了1名13歲難治性UC患兒經(jīng)托法替尼治療后病情緩解，避免了手術(shù)治療。但一項(xiàng)納入21名年齡小于21歲的難治性UC患者的單中心回顧性研究顯示，在12周的誘導(dǎo)期結(jié)束時(shí)，21名受試者中僅有9名出現(xiàn)臨床緩解；在第52周接受評(píng)估的受試者中，17人中有7人出現(xiàn)臨床緩解[37]。上述結(jié)果表明，托法替尼在治療兒童和青少年UC患者中的經(jīng)驗(yàn)有限，仍需進(jìn)行大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)予以確認(rèn)。

一項(xiàng)納入938名患者的安全性研究發(fā)現(xiàn)，托法替尼治療UC發(fā)生嚴(yán)重感染、帶狀皰疹、機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤、重大不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和胃腸道穿孔的發(fā)生率并未隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而提高[38]。但該研究?jī)H納入了62名65歲及以上的患者，樣本量少，研究結(jié)果不足以確定他們的不良事件發(fā)生率與年輕患者是否不同。但由于一般老年人群感染發(fā)生率較高，托法替尼用于老年人時(shí)應(yīng)更為謹(jǐn)慎。有學(xué)者在對(duì)應(yīng)用托法替尼5或10 mg（每日2次）治療的UC患者的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中觀察到了惡性腫瘤的發(fā)生，故建議對(duì)于已確診患有惡性腫瘤，或在治療期間發(fā)生惡性腫瘤的患者，不推薦使用托法替尼[21]。

4.2 托法替尼導(dǎo)致的不良事件

研究表明，藥物在體內(nèi)抑制1個(gè)或多個(gè)JAK或STAT靶點(diǎn)可同時(shí)導(dǎo)致多種細(xì)胞因子通路受到抑制，并可能產(chǎn)生一些不可預(yù)測(cè)的影響，特別是在長(zhǎng)期用藥時(shí)[5]。雖然托法替尼指向特定的JAK受體，但是更高劑量的托法替尼可影響多個(gè)JAK受體，可能導(dǎo)致血液學(xué)、代謝或免疫方面的不良反應(yīng)[39]。美國(guó)FDA指出，使用托法替尼可能增加嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫瘤、MACE和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[21]。EMA建議，高劑量托法替尼不得應(yīng)用于肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的患者[40]。一項(xiàng)納入了260名UC患者的真實(shí)世界研究顯示，患者不良反應(yīng)發(fā)生率為15.7%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%[41]。目前，托法替尼治療UC最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染，尤其是帶狀皰疹感染；除此之外，關(guān)于托法替尼治療UC時(shí)血栓形成的研究也較多。

4.2.2 血栓 深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和動(dòng)脈血栓形成往往導(dǎo)致不良后果，甚至導(dǎo)致死亡。Sandborn等[43]對(duì)1 157例UC患者進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果顯示，在誘導(dǎo)治療期及維持治療期，接受托法替尼治療的患者均未發(fā)生DVT或肺動(dòng)脈血栓的不良事件，但所有患者均伴有血栓形成的危險(xiǎn)因素。由于該研究藥物暴露量有限，具體的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。Lightner等[44]對(duì)53名結(jié)腸切除術(shù)后的難治性UC患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，術(shù)后4周內(nèi)接受托法替尼治療的患者DVT發(fā)病率為13.2%（7名），血栓形成部位包括門靜脈（4名）、髂內(nèi)靜脈（2名）和肺動(dòng)脈（1名）。這表明，難治性UC患者術(shù)后使用托法替尼發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較高，故美國(guó)FDA提醒難治性UC患者術(shù)后使用托法替尼應(yīng)該注意血栓栓塞事件的發(fā)生，在出院時(shí)應(yīng)考慮延長(zhǎng)預(yù)防血栓形成的治療時(shí)間。

4.2.3 其他 其他常見的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、泌尿系統(tǒng)感染等[21]，故托法替尼應(yīng)避免在患有活動(dòng)性嚴(yán)重感染（包括局部感染）的患者中使用。此外，食管潰瘍、肌酸激酶升高、機(jī)會(huì)性感染、流感、鼻咽炎等不良反應(yīng)也曾見于托法替尼治療UC的研究中，但發(fā)生率較低[16]。上述不良反應(yīng)可能與高劑量托法替尼影響多個(gè)JAK受體有關(guān)[10]。

5 結(jié)語(yǔ)

UC具有慢性、復(fù)發(fā)性特點(diǎn)，給患者及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。JAK-STAT通路是UC發(fā)病的關(guān)鍵信號(hào)通路，托法替尼可作用于該通路治療UC。托法替尼與生物制劑相比成本更低，患者獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年數(shù)更多[45]；此外，托法替尼可通過(guò)口服給藥，患者的依從性較高。因此，國(guó)外針對(duì)其治療UC的RCT、真實(shí)世界研究越來(lái)越多，但目前暫缺乏托法替尼與其他藥物的比較研究。

2017年托法替尼于我國(guó)上市，被批準(zhǔn)用于治療難治性皮肌炎、RA等，暫無(wú)UC的適應(yīng)證，目前國(guó)內(nèi)也尚未見托法替尼治療UC的臨床研究。國(guó)外研究表明，托法替尼用于UC顯示出較好的療效和安全性，尤其是針對(duì)難治性UC患者，該藥可降低UC患者行結(jié)腸切除術(shù)的幾率或延遲切除時(shí)間。雖然已有研究證明托法替尼用于妊娠期患者的安全性較高，但樣本量較小，說(shuō)服力有限；加之其在兒童、青少年、老年UC患者中的療效和安全性尚不確切，因此該藥應(yīng)慎用于妊娠期、兒童、青少年及老年UC患者。托法替尼治療UC的不良反應(yīng)亦不容忽視，尤其是帶狀皰疹感染、血栓栓塞、死亡、惡性腫瘤、MACE等。此外，未來(lái)需進(jìn)一步研究托法替尼在我國(guó)人群中的療效和安全性。