線粒體ALDH2在心血管疾病中作用機制的研究進展

司英麗 綜述,張冬青 審校

中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心檢驗科,北京 100048

心血管疾病是由遺傳基因和環(huán)境共同作用引發(fā)的一種慢性疾病,其發(fā)病原因較多,吸煙、肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病、代謝綜合征等都是其危險因素,且其致病機制尚不明確。隨著人口老齡化日益加劇,我國心血管疾病的發(fā)病率呈持續(xù)增加趨勢,這給人們的生活和社會的發(fā)展帶來較大的阻力。因此,迫切需要分析心血管疾病的危險因素,以便在日常生活中加以關(guān)注和預(yù)防,更有必要探討心血管疾病的發(fā)病機制和病理過程,以更加精準(zhǔn)地進行疾病的診斷和治療。近年來,線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)與心血管疾病之間關(guān)系的研究備受關(guān)注。ALDH2是一種重要的線粒體醛類代謝酶,可參與乙醇的代謝,將有毒的中間代謝產(chǎn)物乙醛轉(zhuǎn)化為無毒的乙酸,從而發(fā)揮對乙醇的解毒作用。除催化乙醇代謝外,ALDH2還可以催化4-羥基壬烯醛(4-HNE)、丙二醛(MDA)等不飽和醛代謝為無毒的產(chǎn)物。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧時,氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇,產(chǎn)生大量的活性氧和醛基類產(chǎn)物(如4-HNE),4-HNE可與蛋白質(zhì)形成醛-蛋白加合物,損傷心肌細(xì)胞。ALDH2通過代謝有毒的4-HNE,減少氧化應(yīng)激反應(yīng)對心肌細(xì)胞的損傷,從而發(fā)揮保護心肌的作用。文章就線粒體ALDH2在心血管疾病中作用機制的研究進展進行綜述,希望能為心血管疾病的研究提供新的思路。

1 心血管疾病

心血管疾病作為嚴(yán)重威脅人類生命的慢性疾病之一,其發(fā)病率和死亡率均居各疾病之首[1]。近年來,關(guān)于我國人口死亡原因的調(diào)查報告顯示,我國死亡人員中有約40%的人死于心血管疾病[2],足見心血管疾病在我國致死性疾病中的地位。有研究顯示,2018年心血管疾病已成為城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因,且農(nóng)村心血管疾病的病死率高于城鎮(zhèn)[3]。據(jù)《2020年中國慢性病健康數(shù)據(jù)及慢性病預(yù)防控制中長期規(guī)劃》報道,我國慢性病的發(fā)病率和死亡率正在逐年攀升,并且有研究發(fā)現(xiàn)從20世紀(jì)80年代開始,青少年患心血管疾病的概率也呈現(xiàn)出不斷增長的趨勢[4]。由此可見,在社會快速發(fā)展的進程中心血管疾病并沒有得到控制,反而有日益加劇的趨勢。因此,有必要研究心血管疾病的危險因素和致病機制,以便更好地預(yù)防和治療心血管疾病。

2 ALDH2

ALDH2是醛脫氫酶(ALDH)家族中重要的一員[5]。目前共發(fā)現(xiàn)19種ALDH的同工酶,其中ALDH2是家族中活性最高的同工酶[6-7]。ALDH2是由4個相同的亞基通過氫鍵組成的四聚體蛋白,主要位于線粒體內(nèi)。人ALDH2基因位于第12號染色體上,其編碼基因包含12個內(nèi)含子和13個外顯子,其中第12個外顯子中存在一個單核苷酸多態(tài)性(SNP),堿基G突變?yōu)閴A基A,使編碼產(chǎn)物谷氨酸被賴氨酸替換[8],導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,酶活性減弱甚至喪失。根據(jù)該位點的基因多態(tài)性將ALDH2基因型分為野生型(ALDH2*1/*1)、雜合突變型(ALDH2*1/*2)、純合突變型(ALDH2*2/*2)3種?；蛲蛔兪沟肁LDH2的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,導(dǎo)致ALDH2的生物活性減弱,與野生型相比雜合突變型的活性僅30%～40%,純合突變型的活性僅為10%[9]。不同地域、民族之間ALDH2基因多態(tài)性存在差異,ALDH2基因突變頻率在西方人群中僅為5%,而在東亞人群中可達30%～50%[10-12]。

3 ALDH2在心血管疾病中的作用機制

3.1ALDH2在高血壓中的作用機制 高血壓是指血液在血管中流動時對血管壁的壓力持續(xù)高于正常的現(xiàn)象。雖然高血壓患者通常無明顯的癥狀,但長期的高血壓會引起左心室、左心房和冠狀動脈發(fā)生一系列病理性變化,導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)改變和心室肥大等心肌重構(gòu)的發(fā)生,甚至導(dǎo)致心力衰竭,高血壓還是心肌梗死、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化等心血管疾病的重要危險因素[13-14]。近年來,隨著我國老齡化的加劇及人們生活習(xí)慣的改變,高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢[15-16]。高血壓是一種受基因、環(huán)境和生活方式等多種因素影響的疾病,高血壓使心臟后負(fù)荷增加,導(dǎo)致心臟缺血缺氧,當(dāng)機體出現(xiàn)缺血缺氧時脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強,主要產(chǎn)物4-HNE水平升高,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,氧化應(yīng)激反應(yīng)增強,進而加重高血壓[17-19]。ALDH2可以通過催化代謝4-HNE發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用,抑制高血壓的發(fā)生。ALDH2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓易感性顯著相關(guān)[20],攜帶ALDH2突變基因的人更容易患高血壓,其作用機制可能與ALDH2基因突變導(dǎo)致其編碼的酶活性降低,影響內(nèi)源性一氧化氮的代謝,使體內(nèi)氧化應(yīng)激發(fā)生率增加,產(chǎn)生的過量自由基對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷,從而導(dǎo)致高血壓。有研究表明,ALDH2基因多態(tài)性可降低原發(fā)性高血壓發(fā)生的風(fēng)險[21-24],并且ALDH2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓風(fēng)險之間存在性別差異[25]。趙瑛等[26]關(guān)于乙醇代謝相關(guān)基因分布與高血壓關(guān)系的研究表明,年齡、是否飲酒、飲酒多少均與高血壓的發(fā)生風(fēng)險有關(guān),并且還有其他研究支持這一觀點[27-28]。以上研究均表明,ALDH2基因多態(tài)性與高血壓的發(fā)生風(fēng)險存在相關(guān)性。

3.2ALDH2在冠心病中的作用機制 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病,是指冠狀動脈粥樣硬化引起動脈血管狹窄或阻塞,造成的心肌缺血缺氧性心臟病,冠心病是全球人口的主要死亡原因之一,近年來其患病率和病死率均有明顯上升?；蜻z傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),基因多態(tài)性在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[29-30],其中ALDH2基因多態(tài)性與冠心病之間的研究受到研究人員的關(guān)注。冠狀動脈粥樣硬化的形成是冠心病病理基礎(chǔ)[31],ALDH2基因可能通過脂類及糖代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮功能受損等途徑影響冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展為冠心病的進程。有研究發(fā)現(xiàn),ALDH2基因多態(tài)性與空腹血糖受損存在明顯的相關(guān)性,ALDH2可以通過影響血糖的代謝而影響冠心病的進展[32-33]。ALDH2基因多態(tài)性相關(guān)研究顯示,醛類物質(zhì)可以通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性作用、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑導(dǎo)致冠狀動脈粥樣斑塊的形成,進而誘發(fā)冠心病[34]。ALDH2作為醛類物質(zhì)的主要代謝酶,通過代謝轉(zhuǎn)化體內(nèi)有毒醛類物質(zhì)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制活性氧的生成等途徑減輕對心肌細(xì)胞的損傷[35-37]。ALDH2基因突變可引起ALDH2酶活性下降,導(dǎo)致4-HNE在體內(nèi)堆積,4-HNE與細(xì)胞內(nèi)的脂類、蛋白質(zhì)、DNA等大分子結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,使炎癥反應(yīng)增強,促進冠狀動脈斑塊的形成[38]。上述研究提示,ALDH2可以通過多種途徑發(fā)揮保護心肌的作用,從而減少冠心病的患病率。

3.3ALDH2在心肌梗死中的作用機制 心肌梗死是指冠狀動脈狹窄或梗阻造成心肌細(xì)胞因缺血缺氧發(fā)生的大量壞死,是一種嚴(yán)重威脅人類身體健康的心血管疾病,其具有起病急、進展快、病情嚴(yán)重等特點,給社會和家庭都造成了較大的壓力。ALDH2是不依賴乙醇的心血管疾病獨立影響因素,可通過減少活性氧含量或解毒4-HNE途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡[39]。在研究心肌梗死模型大鼠時發(fā)現(xiàn),過表達的ALDH2能降低4-HNE的水平,改善心肌梗死大鼠的心肌功能[40],其病理機制是在心肌梗死發(fā)生后機體產(chǎn)生大量自由基,使細(xì)胞膜中的脂質(zhì)發(fā)生過氧化作用,導(dǎo)致內(nèi)源性醛基類物質(zhì)和新自由基的含量增加,其中內(nèi)源性醛基類物質(zhì)中最重要的就是4-HNE,它不僅可以穩(wěn)定自由基,促進氧自由基進入細(xì)胞,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞;還可以破壞線粒體的功能,導(dǎo)致細(xì)胞修復(fù)損傷的能力降低。因此,減少4-HNE的水平可以降低心肌的損傷程度,保護心肌健康。體外實驗發(fā)現(xiàn),增強ALDH2活性和表達,通過影響4-HNE水平,可以發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護作用[41]。當(dāng)ALDH2酶活性下降時,機體釋放的兒茶酚胺水平增加,導(dǎo)致患者出現(xiàn)血壓升高、臉紅、嘔吐等不適,并且減少一氧化氮的生成,使體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強,血管內(nèi)皮功能改變,增加心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險[42]。ALDH2突變基因型與心肌梗死發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)的研究[43]也證明了這一觀點。因此,提高ALDH2的活性或表達可通過多種途徑間接地降低心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險。

3.4ALDH2在心律失常中的作用機制 心律失常是指心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)異常所引起的心跳不規(guī)則、過快或過慢等癥狀的總稱,可原發(fā)發(fā)病,也可繼發(fā)于心肌梗死、高血壓、冠心病、心力衰竭等疾病,還是心源性猝死常見的病因[44]。臨床上,根據(jù)心律失常發(fā)生的部位、機制及頻率的不同,可分為室上性心律失常、室性心律失常、緩慢型心律失常、快速型心律失常(如心房撲動、心房顫動)等,其中心房顫動是臨床上最常見的心律失常[45]。隨著我國人口老齡化的進展和人們生活方式的改變,心律失常發(fā)病率快速上升,且呈現(xiàn)出日益年輕化的趨勢[46]。近年來研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物中活性氧和內(nèi)源性醛基產(chǎn)物的積累可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[47]。醛基類產(chǎn)物可導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒釋放有活性的腎素,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使去甲腎上腺素釋放量增加,誘發(fā)心律失常。Alda-1作為ALDH2的激活劑,可提高ALDH2的活性,有研究顯示,Alda-1激活的ALDH2可減少敲入突變ALDH2基因小鼠心臟中4-HNE的堆積,降低小鼠心房顫動的發(fā)病率[48]。有關(guān)大鼠的研究發(fā)現(xiàn),增強ALDH2在心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織中的表達對心肌有保護作用[49],其機制可能與高活性的ALDH2可以抵抗室性心動過速、緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生有關(guān)?？偟膩碚f,ALDH2基因多態(tài)性會影響心律失常的發(fā)生。

3.5ALDH2在心力衰竭中的作用機制 心力衰竭是指各種原因?qū)е碌男呐K泵血功能受損,心排出量不能滿足身體組織基本代謝需要的綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難、活動受限、體液潴留等。心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段,主要的病理機制是心肌重構(gòu),主要病理表現(xiàn)是心肌細(xì)胞肥大、心臟成纖維細(xì)胞被激活、心肌細(xì)胞壞死或凋亡,最終導(dǎo)致心臟功能減退。目前,關(guān)于氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致線粒體功能障礙使心肌細(xì)胞能量供應(yīng)受損,加快心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的研究受到廣泛關(guān)注[50]。ALDH2作為維持線粒體功能的關(guān)鍵酶,能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化延緩心力衰竭的發(fā)生[51]。ALDH2可通過調(diào)控多種信號通路、改善線粒體功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑,抵抗心肌重構(gòu)的發(fā)生[52]。增強ALDH2的表達可以抵抗糖尿病大鼠心肌纖維化的發(fā)生,這可能與其下調(diào)c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路蛋白有關(guān)[53]。動物實驗發(fā)現(xiàn),ALDH2 和 Alda-1的激活可以通過TGF-b1/Smad 信號通路抑制心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,從而改善心肌纖維化[54]。ALDH2通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物中活性氧和4-HNE水平,降低對線粒體功能的損傷,進而減少心肌細(xì)胞壞死[55]。ALDH2具有改善心肌纖維化、減輕心肌細(xì)胞凋亡、保護線粒體的功能[56],在心力衰竭進展中起到積極保護作用。所以增強ALDH2的表達或活性可以減緩心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的速度,對心肌有保護作用。

4 結(jié) 語

線粒體ALDH2在高血壓、冠心病、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管疾病中存在多種作用機制,主要是通過代謝有毒醛基產(chǎn)物(4-HNE)、抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善線粒體功能等機制發(fā)揮保護心肌細(xì)胞、改善心肌功能的作用。由于ALDH2基因多態(tài)性存在種族、地域、環(huán)境、生活習(xí)慣等方面的差異,所以在未來有關(guān)線粒體ALDH2與心血管疾病之間的研究還需關(guān)注這些差異,以便得到更有價值的研究結(jié)果。