咽腎關(guān)系理論在宣清和化方治療IgA腎病中的應(yīng)用

陳小娟 艾 望 王 剛 徐建龍

(1 武漢市中醫(yī)醫(yī)院腎病科,武漢,430050; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科,北京,100091)

免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)腎病是原發(fā)性腎小球疾病中最常見的一種病理類型,多數(shù)患者預(yù)后相對不良,據(jù)相關(guān)報(bào)道,IgA腎病在10年、20年內(nèi)發(fā)展至終末期腎病的患者比例分別為15%～20%、30%～40%[1]。IgA腎病主要病理特征為異常糖基化IgA1聚合體沉積于腎小球系膜區(qū),臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、不同程度蛋白尿、合并咽炎等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般采用激素和免疫抑制劑治療IgA腎病,可有效控制病情,但遠(yuǎn)期療效仍欠理想,且長期使用存在一定器官毒性風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥在腎病治療方面有著獨(dú)特優(yōu)勢,通過對機(jī)體功能的完整認(rèn)識及辨證論治原則從根本上解決問題,療效突出[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為咽、腎關(guān)系密切,腎主藏精,而咽喉為經(jīng)脈循行交會之處,腎經(jīng)入肺中,循喉嚨,《瘍醫(yī)大全》記載:“腎水不能潮潤咽喉,故其病也?！盵3]現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為IgA腎病由免疫介導(dǎo),常因上呼吸道感染誘發(fā)或加重,因此基于咽腎關(guān)系理論治療IgA腎病具有重要研究意義[4]。宣清和化方為我院院內(nèi)制劑,以多味清熱、解毒、祛濕、利咽藥物組成,本研究擬采用隨機(jī)對照研究給予IgA腎病患者宣清和化方口服,以期擴(kuò)大院內(nèi)制劑宣清和化方的應(yīng)用范圍,為進(jìn)一步挖掘宣清和化方治療IgA腎病分子機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年8月武漢市中醫(yī)醫(yī)院收治的IgA腎病患者70例作為研究對象,采用簡單隨機(jī)化隨機(jī)分為對照組和觀察組,每組35例。對照組中男25例,女10例;年齡26～58歲,平均年齡(42.39±7.58)歲;體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)19～27 kg/m2,平均BMI(23.29±3.93)kg/m2;病程1～3年,平均病程(1.63±0.47)年;收縮壓105～129 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),平均收縮壓(119.23±6.87)mm Hg;舒張壓69～84 mm Hg,平均舒張壓(76.44±3.74)mm Hg;Lee分級:Ⅰ級7例、Ⅱ級15例、Ⅲ級13例。觀察組中男26例,女9例;年齡28～57歲,平均年齡(41.84±7.44)歲;BMI 19～27 kg/m2,平均BMI(23.17±3.67)kg/m2;病程1～3年,平均病程(1.55±0.45)年;收縮壓106～128 mm Hg,平均收縮壓(120.67±7.12)mm Hg;舒張壓71～85 mm Hg,平均舒張壓(75.69±4.23)mm Hg;Lee分級:Ⅰ級8例、Ⅱ級14例、Ⅲ級13例。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)武漢市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(倫理審批號:武中醫(yī)倫KY2022-037)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):臨床表現(xiàn)為身體浮腫、高血壓、蛋白尿、發(fā)作性肉眼血尿等癥狀,經(jīng)腎活檢明確病理類型為IgA腎病[5]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合慢性持續(xù)期的氣陰兩虛證。主癥:氣短乏力、腰膝酸軟、盜汗自汗、手足心熱。次癥;口干神疲,舌脈:舌淡紅有齒痕,脈沉細(xì)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)年齡18～75歲,不限性別、民族;3)臨床資料、隨訪資料完整;4)入組前4周內(nèi)未服用過中藥、激素或免疫抑制劑。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)繼發(fā)性IgA腎病;2)合并病毒性肝炎、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等引起繼發(fā)性IgA腎病的原發(fā)病;3)妊娠或哺乳期女性;4)合心、腦、血液等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;5)惡性腫瘤和急、慢性傳染性病者;6)對本研究藥物過敏;7)依從性差。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)患者因各種考慮要求退出研究,未完成臨床試驗(yàn)全部流程;2)治療過程中器官功能嚴(yán)重異常,中止臨床試驗(yàn);3)不符合入組標(biāo)準(zhǔn);4)違反試驗(yàn)方案規(guī)定的合并用藥;5)受試者失訪。

1.6 治療方法 2組患者均接受基礎(chǔ)治療,如給予患者苯磺酸氨氯地平片(蘇州俞氏藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103315)控制血壓,給予患者胰島素(天津中天制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20003148)控制血糖,給予患者華法林(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20054247)、阿司匹林(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20065051)抗凝,給予患者瑞舒伐他汀鈣片(先聲藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20113246)降脂,給予患者螺內(nèi)酯片(海南海神同洲制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H46020690)、氫氯噻嗪片(陜西西岳制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20064689)利尿。對照組使用厄貝沙坦片(瀚暉制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040996),早晨空腹口服,1片/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用宣清和化方(武漢市中醫(yī)醫(yī)院制劑,鄂藥制備字220200002),藥物組成:大青葉10 g、玄參13 g、柴胡10 g、黃芩10 g、法半夏7 g、牛蒡子7 g、連翹7 g、蒲公英13 g、苦杏仁8 g、白芷8 g、綿馬貫眾7 g、荊芥7 g、甘草片7 g、茯苓10 g、廣藿香10 g、佩蘭10 g,每日1劑,水煎至300 mL,分2次于早晚飯后0.5 h溫服,150 mL/次。2組療程均為24周。

1.7 觀察指標(biāo) 于治療前、治療后24周檢測以下指標(biāo):1)中醫(yī)主癥積分,主癥包括氣短乏力、腰膝酸軟、盜汗自汗、手足心熱,以嚴(yán)重程度計(jì)0分、2分、4分、6分[7];2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括血清IgA、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)[個(gè)/高倍鏡視野(High Power Field,HP)]、24 h尿蛋白定量(24-h Orine Protein,24 h-UTP)、血肌酐(Serum Creatinine,Scr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、血尿酸(Uric Acid,UA)、估算腎小球?yàn)V過率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR),采集患者靜脈血、即時(shí)尿液和24 h尿液,使用生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司,型號:BS-800)檢測血清IgA、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、Scr、BUN、UA,通過公式計(jì)算eGFR[8];3)炎癥介質(zhì),包括超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)、γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10,hs-CRP應(yīng)用免疫比值法測定,IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定,均在本院檢驗(yàn)中心完成。4)不良反應(yīng)。治療過程中囑咐患者每個(gè)月檢測1次肝腎功能和血常規(guī)等,并記錄藥物不良反應(yīng),包括肝腎功能、血壓、血常規(guī)等異常變化。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以中醫(yī)證候積分、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、eGFR為療效評價(jià)指標(biāo),中醫(yī)證候積分較前減少≥95%、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3個(gè)/HP、24 h-UTP≤0.3 g、eGFR處于90～120 mL/min為完全緩解;中醫(yī)證候積分較前減少70%～94%、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較前減少≥50%、24 h-UTP較前減少≥50%、eGFR處于90～120 mL/min為顯效;中醫(yī)證候積分較前減少30%～69%、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較前減少5%～49%、24 h-UTP較前減少25%～49%、eGFR處于90～120 mL/min為有效;中醫(yī)證候積分減少<30%、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、eGFR均無明顯改善甚至加重為無效[9]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 2組患者等級資料秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前,2組患者中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,2組患者氣短乏力、腰膝酸軟、盜汗自汗、手足心熱等中醫(yī)證候積分降低,觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 2組患者血清IgA、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、Scr、BUN、UA比較 治療前,2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,2組血清IgA、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、Scr、BUN、UA降低,觀察組低于對照組,eGFR升高,觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IgA、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、Scr、BUN、UA比較

2.4 2組患者細(xì)胞炎癥介質(zhì)比較 治療前,2組細(xì)胞炎癥介質(zhì)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,2組hs-CRP、TNF-α降低,IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10升高,觀察組hs-CRP低于對照組,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者細(xì)胞炎癥介質(zhì)比較

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)比較 2組患者IgA腎病治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),2組一般不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.128,P>0.05)。見表5。

表5 2組患者藥物不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

IgA腎病是由免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎,臨床預(yù)后個(gè)體化差異大,目前其病因及發(fā)病機(jī)制仍尚未明確,故治療無針對性,只能以臨床指標(biāo)為導(dǎo)向,通過激素或免疫抑制劑來平衡機(jī)體免疫紊亂,但不能真正解決系統(tǒng)性病理因素。據(jù)報(bào)道,IgA腎病患者在中醫(yī)藥輔助治療下5年生存率高達(dá)97.1%,遠(yuǎn)期腎功能得到有效保護(hù),安全性佳[10]。因此,中醫(yī)藥成為治療IgA腎病的重要臨床手段。中醫(yī)學(xué)中并無IgA腎病相關(guān)描述,但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“尿血”“水腫”“腎風(fēng)”“虛勞”“腰痛”等范疇。IgA腎病病因包括內(nèi)因和外因,臟腑功能失調(diào)、情志不暢、勞倦內(nèi)傷等是內(nèi)因,外感風(fēng)邪、濕邪、熱毒等為外因,內(nèi)外結(jié)合共同致病,但外邪是IgA腎病的主要誘因[11]?！鹅`樞》言:“少陰屬腎,腎上連肺?！薄渡斫?jīng)通考》道:“腎病必先求之于肺?！狈文I經(jīng)脈相通,肺上開于咽,咽為肺氣之通道,故IgA腎病者常出現(xiàn)咽部相關(guān)癥狀[12-13]。咽喉受邪、循經(jīng)至腎,腎臟受邪、循經(jīng)至咽,咽腎經(jīng)脈相連,從現(xiàn)代理論看,IgA腎病常發(fā)生于上呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染之后,因此咽腎關(guān)系在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。IgA腎病以氣陰兩虛為本,腎為先天之本、陰陽之根,腎陽可溫諸臟之陽,腎陰可濡諸臟之陰,在病理情況下,腎陽、腎陰動(dòng)態(tài)平衡被破壞,即出現(xiàn)氣陰兩虛。正氣虧虛下濕熱蘊(yùn)結(jié),既往多中心流行病學(xué)研究指出,濕熱證(31.6%)和血瘀證(28.9%)是IgA腎病最常見的標(biāo)證[14],近年來的研究也報(bào)道,46.7%的IgA腎病患者中醫(yī)證型為濕熱證[15],故本研究對象為氣陰兩虛兼濕熱證IgA腎病患者。針對證型特點(diǎn),治法應(yīng)以滋陰益腎、疏風(fēng)散熱、清咽利喉為主。

宣清和化方為我院院內(nèi)制劑,其中玄參清補(bǔ)腎經(jīng)、解毒消火、清熱涼血,蒲公英清熱解毒、排濕利尿,大青葉主治熱毒、咽喉腫痛,有清熱瀉火、解毒涼血之效,柴胡解熱止痛、生津退熱、補(bǔ)氣養(yǎng)陰,黃芩清熱燥濕、瀉火解毒,茯苓善治濕熱瘡毒,有清熱解毒、行濕拔風(fēng)之效,廣藿香用于濕濁中阻、暑濕倦怠,有芳香化濁、發(fā)表祛濕之效,佩蘭解暑化濕、辟穢和中,苦杏仁降氣止咳、潤腸通便,白芷祛風(fēng)燥濕、通竅止痛,法半夏清熱燥濕、消痞散結(jié),牛蒡子疏散風(fēng)熱、利咽宣肺,連翹解表退熱、散結(jié)消腫,綿馬貫眾清熱解毒、涼血止血,荊芥發(fā)汗解表、止咳利咽,甘草片和中緩急、調(diào)和諸藥,諸藥共用,從咽腎關(guān)系角度來看可奏滋陰益腎、疏風(fēng)散熱、清咽利喉之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)了宣清和化方中的中藥藥理作用[16-20],玄參可以減輕腎臟微炎癥、保護(hù)腎臟,蒲公英多糖可以減輕炎癥、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),柴胡-黃芩中的38個(gè)活性成分可以通過多靶點(diǎn)、多通路來干預(yù)IgA腎病發(fā)展,苦杏仁苷可以增加腎纖維化大鼠24 h尿量,降低臟器系數(shù)、BUN、Scr、白蛋白水平,牛蒡子具有抗炎活性,可以改善腎臟生化指標(biāo)和腎臟指數(shù),繼而減輕腎損害,綿馬貫眾中間苯三酚類化合物可以抗上呼吸道感染病毒。

本研究結(jié)果顯示治療后觀察組臨床療效優(yōu)于對照組,完全緩解人數(shù)顯著多于對照組,中醫(yī)證候積分低于對照組,提示了宣清和化方可以進(jìn)一步增強(qiáng)IgA腎病臨床療效。馬秀琴和任靜靜[21]在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上采用滋陰益腎湯治療原發(fā)性IgA腎病,與本研究結(jié)果相似,證實(shí)了中醫(yī)藥治療IgA腎病的臨床應(yīng)用價(jià)值。據(jù)報(bào)道,蛋白尿、腎功能損害、高血壓是腎病不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[22]。本研究結(jié)果顯示,治療后24周,血清IgA、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h-UTP、Scr、BUN、UA較治療前降低,eGFR較治療前升高,觀察組改善均優(yōu)低于對照組,另外,治療后24周,hs-CRP、TNF-α降低,IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10升高,觀察組IL-4、IL-5、IL-6、IL-10改善更顯著,提示了宣清和化方可以有效改善腎功能和血尿生化指標(biāo),并降低機(jī)體炎癥介質(zhì)水平。Th1、Th2是參與機(jī)體免疫應(yīng)答的重要輔助性T細(xì)胞,IFN-γ、TNF-α、IL-2由Th1分泌,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10由Th2分泌,病理?xiàng)l件下Th1、Th2動(dòng)態(tài)平衡失衡,會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)水平上調(diào),引發(fā)免疫紊亂,易誘發(fā)腎病[23]。劉晶晶等[24]發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過降低24 h-UTP及下調(diào)BUN、Scr、UA、IL-6、TNF-α水平來改善腎功能、抑制炎癥反應(yīng),李慧君等[25]發(fā)現(xiàn)茯苓水提物可以通過下調(diào)SCr、BUN水平及降低腎組織臟器系數(shù)來改善腎功能。調(diào)節(jié)腎臟生化指標(biāo)和炎癥介質(zhì)水平可以恢復(fù)免疫平衡、改善腎功能,本研究采用宣清和化方有效改善了IgA腎病患者腎功能和細(xì)胞炎癥,利于恢復(fù)免疫平衡機(jī)制,且安全性良好。

綜上所述,治療IgA腎病可以從咽腎關(guān)系入手,基于咽腎關(guān)系理論采用宣清和化方治療IgA腎病療效顯著,可以有效改善腎功能、平衡機(jī)體免疫系統(tǒng),且不增加藥物不良反應(yīng),達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

利益沖突聲明:無。