黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療心腎不交型圍絕經(jīng)期功能失調性子宮出血臨床研究

張小明，孫亞京

1. 杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)共體富春分院中醫(yī)內(nèi)科，浙江 杭州 311499

2. 紹興市中心醫(yī)院婦科，浙江 紹興 312030

圍絕經(jīng)期功能失調性子宮出血（簡稱圍絕經(jīng)期功血）是絕經(jīng)前后婦女常見的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂性疾病，以子宮不規(guī)則出血為主要表現(xiàn)，是引起患者貧血、繼發(fā)性感染、休克甚至死亡的重要因素[1]。米非司酮屬于強抗孕激素，可促進子宮內(nèi)膜萎縮，已成為臨床治療圍絕經(jīng)期功血的常用藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)采用米非司酮治療存在起效較慢，易引起惡心嘔吐、乳房脹痛等不良反應[2]。中醫(yī)認為圍絕經(jīng)期功血與心-腎-胞宮軸功能失調密切相關，治療主張從心、腎論治[3]。黃連阿膠湯有育陰清熱、滋陰降火的功效，能有效改善多種心腎不交型圍絕經(jīng)期婦科疾病[4-5]。本研究采用黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療心腎不交型圍絕經(jīng)期功血，觀察其臨床療效，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合《婦產(chǎn)科學》[6]功能失調性子宮出血的診斷標準。子宮不規(guī)則出血，出血量、出血期長度及周期頻率均不定；排除妊娠相關出血、生殖系統(tǒng)腫瘤/感染/發(fā)育畸形、血液系統(tǒng)及肝、腎、甲狀腺等重要臟器疾病、外源性激素及異物等導致的異常子宮出血；經(jīng)前期或出血期診斷性刮宮，子宮內(nèi)膜病理檢查為增生型或萎縮性；基礎體溫測定為單相型。符合上述任意3 項即可診斷。

1.2 辨證標準參照文獻[7]制訂心腎不交型辨證標準。主癥：月經(jīng)淋漓不盡，心神不寧，夜寐不安、多夢；次癥：腰膝酸軟，腹脹痛，大便干稀不調；舌脈：舌紅，苔少或無苔，脈細數(shù)。符合任意2 項主癥加1 項次癥結合舌脈即可辨證。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；年齡40～60 歲；已婚或有固定性伴侶；患者知情，自愿參與本研究，且簽署知情同意書。

1.4 排除標準對中藥或米非司酮過敏；既往1 個月內(nèi)使用過治療圍絕經(jīng)期功血的藥物；因腫瘤、炎癥等因素導致陰道不規(guī)則出血；臨床資料缺失。

1.5 一般資料選取2019 年1 月—2022 年7 月在杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)共體富春分院就診的118 例心腎不交型圍絕經(jīng)期功血患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組、對照組各59 例。觀察組年齡46～56 歲，平均（51.74±6.77）歲；病程3～27 個月，平均（16.38±2.64）個月；病變類型：子宮內(nèi)膜單純性增生45 例，增生期子宮內(nèi)膜12 例，萎縮型子宮內(nèi)膜2 例。對照組年齡47～56 歲，平均（49.71±6.36）歲；病程2～29 個月，平均（15.66±2.53）個月；病變類型：子宮內(nèi)膜單純性增生42 例，增生期子宮內(nèi)膜16 例，萎縮型子宮內(nèi)膜1 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已取得杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準[2023-LW 倫審第（026）號]。

2 治療方法

2.1 對照組于月經(jīng)來潮第5 天或診刮術后給予口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20000649），每次12.5 mg，每天1 次。

2.2 觀察組在對照組治療基礎上加服黃連阿膠湯加味，處方：黃芩、黃連各12 g，白芍、阿膠（烊化后湯藥沖服）各9 g，雞子黃2 枚（早晚溫服時各加1 枚）。隨癥加減：食少腹脹、疲勞乏力者加黃芪15 g，黨參12 g；易怒、心情不暢者加柴胡9 g，香附15 g；小腹疼痛拒按、經(jīng)血有塊者加桃仁、紅花各9 g；高熱、神志障礙者加益母草20 g；心悸、口燥咽干、五心煩熱者加鱉甲、龜板各9 g，牡丹皮12 g。每天1 劑，上述中藥加水煎至300 mL，早晚分服，每次150 mL。

2 組均持續(xù)治療12 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①癥狀控制時間。記錄2 組出血控制時間、完全止血時間和腹痛緩解時間。②中醫(yī)證候積分。參照文獻[8]制定心腎不交型圍絕經(jīng)期功血的中醫(yī)證候量化評分標準，評估內(nèi)容包含月經(jīng)淋漓不盡、心神不寧、夜不能寐、腰腹脹痛等中醫(yī)證候，按癥狀的無、輕、中、重程度分別計0、2、4、6 分，分值越高提示患者病情越嚴重。③子宮超聲指標。采用彩色多普勒超聲儀檢查2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度和子宮平滑肌收縮幅度及頻率。④性激素指標。抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2 組治療前后血漿雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平。⑤T 細胞亞群。采用間接免疫熒光法檢測2 組治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。⑥不良反應。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS24.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參照文獻[8]擬定。痊愈：出血癥狀完全緩解，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：出血癥狀基本緩解，70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%；有效：出血癥狀好轉，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無效：出血癥狀未控制，中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組總有效率為93.22%，高于對照組76.27%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組癥狀控制時間比較見表2。與對照組比較，觀察組出血控制時間、完全止血時間和腹痛緩解時間均縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2 組癥狀控制時間比較（）d

表2 2 組癥狀控制時間比較（）d

注：①與對照組比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表3。治療前，2 組月經(jīng)淋漓不盡、心神不寧、夜不能寐、腰腹脹痛中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后子宮超聲指標比較見表4。2 組治療前子宮內(nèi)膜厚度、子宮平滑肌收縮幅度、子宮平滑肌收縮頻率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前降低（P＜0.05），子宮平滑肌收縮幅度及頻率升高（P＜0.05）；觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度低于對照組（P＜0.05），子宮平滑肌收縮幅度及頻率高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后子宮超聲指標水平比較（）

表4 2 組治療前后子宮超聲指標水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后性激素指標比較見表5。2 組治療前E2、FSH、LH 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組E2、FSH、LH 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后上述性激素水平均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后性激素指標水平比較（）

表5 2 組治療前后性激素指標水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組治療前后T 細胞亞群水平比較見表6。2 組治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；且觀察組治療后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后T 細胞亞群水平比較（）

表6 2 組治療前后T 細胞亞群水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.8 2 組不良反應發(fā)生率比較觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，不良反應發(fā)生率為3.39%；對照組出現(xiàn)腹瀉、眩暈各1 例，惡心嘔吐3 例，乳房脹痛2 例，不良反應發(fā)生率為11.86%。觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。

5 討論

研究發(fā)現(xiàn)近半的圍絕經(jīng)期女性因卵巢功能衰退、神經(jīng)內(nèi)分泌機制失調等因素引起下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）功能紊亂，導致性激素水平異常波動，從而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常出血等癥狀[9]。研究發(fā)現(xiàn)使用激素類藥物會降低圍絕經(jīng)期功血患者的依從性，易發(fā)生自行減量、停藥等行為，導致病情反復，影響患者治療療效及預后[10]。中醫(yī)將圍絕經(jīng)期功血歸屬于崩漏、月經(jīng)病等范疇，臨床多見心腎不交，治療以瀉火滋水、交通心腎為原則。黃連阿膠湯為治療少陰熱化證的名方，方中黃連瀉心火，黃芩佐黃連，清心瀉火；阿膠益腎水，白芍佐阿膠，滋水養(yǎng)陰；雞子黃養(yǎng)腎益陰安神。諸藥配伍，水火相濟，共奏交通心腎之功。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，出血控制時間、完全止血時間和腹痛緩解時間均較對照組縮短，提示黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療圍絕經(jīng)期功血的療效優(yōu)于單用米非司酮治療，能夠有效緩解患者臨床癥狀。

內(nèi)分泌功能紊亂是圍絕經(jīng)期功血發(fā)生的重要因素，以性激素異常波動為主要表現(xiàn)[11]。E2由卵巢的卵泡分泌，是活性最強的雌激素；FSH、LH 由垂體前葉嗜堿性細胞分泌，二者協(xié)同促進E2分泌[12]。本研究結果顯示，觀察組E2、FSH、LH 等性激素水平低于對照組，說明黃連阿膠湯加味可糾正圍絕經(jīng)期功血患者紊亂的性激素水平?，F(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠通過調控雌激素合成關鍵酶及雌激素受體表達等多條途徑改善E2水平[13]；黃連素可下調卵巢組織p38-絲裂原活化蛋白激酶和核轉錄因子蛋白的表達，抑制E2分泌[14]；白芍具有類雌激素樣作用，其主要活性成分白芍總苷能通過激活轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smads 通路降低FSH、LH 水平[15]；阿膠、雞子黃等滋陰類藥物可通過負反饋機制影響HPO 調節(jié)性激素分泌[16-17]。

圍絕經(jīng)期功血的病理過程與免疫功能密切相關，主要影響細胞免疫功能[18]。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫功能聯(lián)系緊密，不僅E2、FSH、LH 等性激素水平變化可引起免疫功能改變，同時CD3+、CD4+等免疫細胞亦能產(chǎn)生促性腺激素等肽類激素影響性激素分泌[19]。本研究結果顯示，觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均較對照組升高，CD8+水平降低，提示聯(lián)合黃連阿膠湯加味能明顯提高患者免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)黃連阿膠湯中的黃連、黃芩等瀉熱類中藥可降低白細胞介素-2、白細胞介素-4 等炎癥因子水平，活化T 細胞分泌CD3+、CD4+等[20-21]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮較單用米非司酮的不良反應發(fā)生率低，提示黃連阿膠湯加味可減少米非司酮引起的不良反應。

綜上所述，黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療心腎不交型圍絕經(jīng)期功血療效確切，能有效調節(jié)患者性激素和T 細胞亞群水平，安全性較高。