細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路調(diào)控細(xì)胞侵襲性的研究進展

葛新瀅 邵露露 高雪林 何榮霞

摘要：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2是一種蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與Ras-Raf有絲分裂原激活蛋白激酶-ERK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，通過影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達，參與細(xì)胞的生長、增殖甚至侵襲作用。肺癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜異位癥及子癇前期等多種疾病的發(fā)生，以及其疾病的轉(zhuǎn)移和病情的進展，均與ERK1/2信號通路調(diào)控細(xì)胞侵襲性密切相關(guān)。因此通過探索ERK1/2信號通路侵襲性在相關(guān)疾病發(fā)病過程中可能發(fā)揮的重要作用，從而尋找更加有效的治療方案。本文根據(jù)近些年國內(nèi)外的最新研究，介紹ERK1/2信號通路侵襲性這一特性在各個疾病中所發(fā)揮的相關(guān)調(diào)控作用，以期為相關(guān)疾病的臨床治療研究提供新啟示。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2；侵襲性；腫瘤；子癇前期

中圖分類號： R73-37；R714.2? 文獻標(biāo)志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）01-0155-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14640

Extracellular Signal-regulated Kinase 1/2 Signaling Regulates Cell Invasion：a Review

GE Xinying，SHAO Lulu，GAO Xuelin，HE Rongxia

Obstetrics Department of Lanzhou University Second Hospital，The Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Corresponding author：HE Rongxia Tel：13919467011，E-mail：ery_herx@lzu.edu.cn

ABSTRACT：Extracellular signal-regulated kinase 1/2 （ERK1/2） is a serine/threoninekinase involved in the signal transduction cascade of Ras-Raf-mitogen-activated protein kinase （MEK）-ERK.It participates in the cell growth，proliferation and even invasion by regulating gene transcription and expression.The occurrence of a variety of diseases such as lung cancer，liver cancer，ovarian cancer，cervical cancer，endometriosis，and preeclampsia，as well the metastasis and disease progression，is closely associated with the regulation of cell invasion by ERK1/2 signaling pathway.Therefore，exploring the regulation of ERK1/2 signaling on cell invasion and its role in pathogenesis of diseases may help to develop more effective treatment schemes.This article introduces recent progress in the regulation of ERK1/2 signaling on cell invasion and the role of such regulation in diseases，with a view to give new insights into the clinical treatment of ERK 1/2-related diseases.

Key words：extracellular signal-regulated kinase 1/2；invasion；cancer；preeclampsia

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：155-160

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK） 是一種以脯氨酸為導(dǎo)向的絲氨酸和蘇氨酸激酶，廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)。ERK于1991年被首次發(fā)現(xiàn)，此后人們通過不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)這種激酶在生物體內(nèi)發(fā)揮重要作用［1］。ERK1/2是第1個被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，作為一種細(xì)胞外信息調(diào)節(jié)蛋白激酶，是許多胞外促細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通路的核心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2激活后，在胞質(zhì)中激活一系列蛋白激酶，或使細(xì)胞成分發(fā)生磷酸化，進入細(xì)胞核；或使轉(zhuǎn)錄激活因子磷酸化，從而調(diào)控基因的表達，參與細(xì)胞的生長、增殖、分化、侵襲以及凋亡等多種生理功能［2-3］。一旦ERK1/2發(fā)生異常激活，可導(dǎo)致ERK1/2 -MAPK各個級聯(lián)不同成分的負(fù)反饋回路發(fā)生異常，破壞細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)機制，促進細(xì)胞的異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化，繼而引起與基因表達異常有關(guān)的疾病發(fā)生［4］。目前研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2信號通路的侵襲性與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

ERK1/2誘導(dǎo)腫瘤疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)移

ERK1/2與肺癌 目前肺癌居于惡性腫瘤死亡原因首位，ERK1/2信號通路在其發(fā)生發(fā)展過程中起到不可或缺的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFR1）-ERK1/2-性別決定區(qū)Y框蛋白2（sex determining region Y-box 2，SOX2）軸促進細(xì)胞增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移來激活FGFR1，導(dǎo)致FGFR1擴增，促使肺癌的發(fā)生［5］。對于占肺癌總數(shù)80%［6］，臨床中最常見的肺癌類型——非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究表明，作為sirtuins蛋白家族成員（一類依賴NAD+的脫乙酰酶家族）的sirtuin6（SIRT6）過表達增加了ERK1/2磷酸化，進一步激活基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）9，促進腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強，導(dǎo)致疾病發(fā)生轉(zhuǎn)移［7］。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇受體1 （sphingosine 1-phosphate receptor 1，S1PR1）廣泛表達于多種細(xì)胞表面，參與血管生成、免疫細(xì)胞遷移及干細(xì)胞存活等多種生物學(xué)過程，通過上調(diào)S1PR1，激活ERK1/2信號通路，能夠使非小細(xì)胞肺癌組織中載脂蛋白M表達顯著上調(diào)，最終促使進非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞體外侵襲，導(dǎo)致腫瘤生長［8］。據(jù)報道，黃芪甲苷Ⅳ（astragalosideⅣ，AS-Ⅳ）通過調(diào)節(jié)PKC-αERK1/2-NF-κB途徑減弱A549細(xì)胞的遷移和侵襲，顯著抑制肺癌腫瘤細(xì)胞生長［9］。因此，通過調(diào)控ERK1/2信號通路，可抑制肺癌細(xì)胞侵襲性的發(fā)生，起到一定的治療和改善預(yù)后的作用。

ERK1/2與消化系統(tǒng)腫瘤 相關(guān)研究證實，ERK1/2信號通路的激活與消化系統(tǒng)腫瘤的生長、侵襲等密切相關(guān)。胃癌組織中miR-203、趨化因子配體18、組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2的過表達，均可通過激活ERK1/2信號通路促進胃癌細(xì)胞的侵襲［10-12］。關(guān)于肝癌細(xì)胞侵襲性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ERK信號通路起著與胃癌中相似作用［13-15］。其中Sun等［16］發(fā)現(xiàn)，抑制ERK通路可通過肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑來增加細(xì)胞硬度，進而抑制肝癌干細(xì)胞的侵襲。人們普遍認(rèn)為，在癌癥的發(fā)展過程中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號通路調(diào)節(jié)各種生物學(xué)事件，包括細(xì)胞增殖、侵襲、激活和分化［17］。對結(jié)腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ可通過作用于ERK1/2信號通路，介導(dǎo)結(jié)腸癌的生長和遷移。整合素1是肝再生磷酸酶-3 （phosphatase of regenerating liver-3，PRL-3）誘導(dǎo)細(xì)胞運動和體外侵襲所必需的，PRL-3在結(jié)腸癌細(xì)胞運動、侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用受整合素β1-ERK1/2-MMP2信號通路的控制［18］。而對于胰腺癌的相關(guān)研究也提出，胞外核苷酸激活P2X7受體（purinergic receptor，P2X7R）可通過 ERK1/2促進人胰腺癌細(xì)胞的增殖和生長［19］，應(yīng)激已被認(rèn)為是與β2腎上腺素受體相關(guān)的胰腺癌發(fā)生發(fā)展的危險因素，并且醛酮還原酶1成員B1是β2腎上腺素受體的潛在協(xié)同因子，通過上調(diào)醛酮還原酶1成員B1和p-ERK1/2的表達，促進腫瘤細(xì)胞侵襲［20］。另有研究證實胰腺癌的特點是神經(jīng)改變和神經(jīng)特異性因子的異常表達，而信號素3c除了能夠參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育外，還能夠通過激活ERK1/2信號通路影響胰腺癌細(xì)胞株的增殖、遷移、侵襲和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化［21］。BVD-523是第1個進入臨床階段的小分子ERK1/2激酶抑制劑，該化合物在結(jié)直腸癌、胰腺癌的治療中，以可逆的ATP競爭方式證明了對ERK1/2激酶的有效性和選擇性抑制［22］。

ERK1/2與宮頸癌 宮頸癌80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，全球每年新發(fā)宮頸癌病例約53萬例，死亡病例約27.5萬例，已成為影響女性健康的重要問題［23］。血管內(nèi)皮生長因子-C可直接作用于宮頸癌細(xì)胞膜表面受體血管內(nèi)皮生長因子受體-4，激活ERK1/2通路進而上調(diào)Slug蛋白表達，促進宮頸癌侵襲能力及其惡性進展［24］。Wu等［25］發(fā)現(xiàn)前胡甲素是通過下調(diào)ERK1/2信號通路和MMP2的表達，在宮頸癌中發(fā)揮靶向抑制作用。因此通過抑制ERK1/2信號通路的激活，對宮頸癌的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用。

ERK1/2與卵巢癌 卵巢癌的死亡率居于婦科惡性腫瘤的首位。ERK1/2信號通路的激活參與卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。己糖激酶2受腫瘤微環(huán)境調(diào)控，能夠通過FAK/ERK1/2信號通路介導(dǎo)MMP9/NANOG/性別決定區(qū)Y框蛋白9 （sex determining region Y-box 9，SOX9）的表達，進而調(diào)控乳酸生成，導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞的遷移侵襲［26］。Lim 等［27］發(fā)現(xiàn)親脂蛋白3（plakophilins，PKP3）在卵巢癌細(xì)胞中高表達，并且PKP3可通過對絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）-ERK1/2-雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，mTOR）信號通路的作用，成為卵巢腫瘤生長途徑的主要參與者。MiR-126-3p的低表達促進卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并促進ERK1/2的磷酸化，使得卵巢癌組織中miR-126-3p的表達水平明顯低于癌旁正常組織［28］。Wilms腫瘤蛋白1（Wilms tumor 1，WT1）通過ERK1/2信號負(fù)性調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白的表達來增強上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而在卵巢癌中發(fā)揮促腫瘤作用［29］。β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）是眾所周知的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和疾病的敏感生物標(biāo)志物，Wu等［30］研究發(fā)現(xiàn)，β-hCG可通過激活ERK/MMP2信號通路發(fā)揮其生物學(xué)作用，并且用p-ERK1/2抑制劑SCH772984抑制該通路可顯著削弱β-hCG誘導(dǎo)的促腫瘤作用。應(yīng)用P2X7R拮抗劑（AZ10606120）通過降低P-ERK和P-AKT的表達水平，導(dǎo)致卵巢癌中P2X7R的表達水平降低，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移、侵襲等［19］。ERK1/2信號通路拮抗劑的應(yīng)用，為卵巢癌的治療開拓了新思路。

ERK1/2參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展

子宮內(nèi)膜異位癥在形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn)，但具有類似惡性腫瘤侵襲、遷移、血管生成等生物學(xué)特性，這些生物學(xué)特性被認(rèn)為是形成子宮內(nèi)膜異位病變并觸發(fā)其癥狀的炎癥過程。這種慢性炎癥可通過MAPK通路發(fā)揮作用［31］，目前研究顯示子宮內(nèi)膜異位癥中 ERK1/2的表達是上調(diào)的，提示MAPK通路在子宮內(nèi)膜異位癥中存在過度活化。研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜異位癥中過表達孕激素和脂聯(lián)素分子受體3（progestin and adipoQ receptor 3，PAQR3）可抑制Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路，下調(diào) ERK1/2 蛋白表達并且抑制細(xì)胞侵襲性變化［32］。Wu等［33］在實驗小鼠模型中發(fā)現(xiàn)三結(jié)構(gòu)域蛋白65 （tripartite motif-containing protein 65，TRIM65） 通過激活 ERK1/2/C-myc信號通路促進子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的侵襲。綜上此通路可能成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在靶點，為臨床診治提供了更多的解決思路。

ERK1/2導(dǎo)致自然流產(chǎn)

自然流產(chǎn)是妊娠20周之前沒有外部干預(yù)就流產(chǎn)的妊娠，包括先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、不全流產(chǎn)、完全流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等，最常見原因是胚胎或胎兒染色體異常。目前越來越多的學(xué)者從ERK1/2信號通路去探索自然流產(chǎn)的發(fā)生機制。劉小菁［34］發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸酸性分泌蛋白類似物1（secreted protein acidic and rich in cysteine like 1，SPARCL1）可能通過下調(diào)ERK1/2通路的磷酸化活性，影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲的功能，妨礙了子宮螺旋動脈重鑄與胎盤床的發(fā)育，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生。此外，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與Zeste基因增強子（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）的表達下降導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲功能受損有關(guān)；孕激素可激活ERK1/2信號通路，促進EZH2分子的表達。因此臨床上孕激素廣泛用于預(yù)防和治療自然流產(chǎn)［35］。自然流產(chǎn)對于母親及一個家庭來說，造成的影響巨大，通過激活ERK1/2信號通路，增加滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，對自然流產(chǎn)的發(fā)生起到一定的預(yù)防及治療作用。

ERK1/2與子癇前期的關(guān)系

子癇前期是妊娠20周后出現(xiàn)以高血壓、尿蛋白為主要臨床表現(xiàn)的妊娠期特有疾病。發(fā)病率3.2％～12％，是目前導(dǎo)致母兒發(fā)病率及死亡率增高的主要因素［36］，子癇前期的發(fā)生是多因素、多機制及多通路共同導(dǎo)致的疾病，其中滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲和螺旋動脈轉(zhuǎn)化失敗被認(rèn)為是導(dǎo)致子癇前期發(fā)病的最重要原因之一［37］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ERK在胎盤屏障、中胚層的形成以及人類絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞分化和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲中發(fā)揮重要的作用，并且與子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)［37-38］。 Ding等［39］發(fā)現(xiàn)參與黏附和基質(zhì)重塑的蛋白多糖-基質(zhì)重塑相關(guān)蛋白5（matrix-remodelling associated 5，MXRA5），通過p38MAPK和ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控N-鈣黏蛋白、E-鈣黏蛋白、MMP2和MMP9的表達，并且MXRA5在子癇前期細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達下調(diào)，可通過MAPK途徑調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲。

miRNA-200家族不僅參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，而且在人胎盤和孕期母體循環(huán)中高表達，并調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞，導(dǎo)致異常妊娠的發(fā)生，如胚胎異常著床、宮內(nèi)胎兒生長受限、早產(chǎn)和子癇前期［40-41］。Wang等［37］研究發(fā)現(xiàn) miR-141-5p可通過上調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）促進雙特異性磷酸酶1（dual specificity phosphatase 1，DUSP1）的生成，下調(diào)p-MAPK1和ERK1/2表達，導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。此外其他miRNA也參與子癇前期的發(fā)生，miR-518b可以通過Ras相關(guān)蛋白1b（Ras-related protein 1b，Rap1b）-Ras-MAPK 途徑促進滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖，而子癇前期患者胎盤中 miR-518b 的異常上調(diào)可能是滋養(yǎng)細(xì)胞過度增殖的原因［42］。

小? 結(jié)

ERK1/2作為許多胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通路的核心環(huán)節(jié)，在惡性腫瘤及婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的發(fā)生和病情的進展中起到一定的調(diào)控作用。近年來，ERK1/2已被確定為治療腫瘤相關(guān)疾病的潛在靶點。ERK1/2抑制劑已進入癌癥治療的臨床試驗，其衍生物不斷被報道具有顯著的抗癌效果［43］。維生素E及其衍生物的抗癌作用與MAPK級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。研究表明，在腫瘤細(xì)胞中，α-T/γ-T/γ-T3/δ-T3/VES/α-TEA調(diào)控ERK1/2，抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡和細(xì)胞周期阻滯［44］。ERK1/2信號通路在腫瘤相關(guān)疾病的研究已逐漸成熟，并且孕婦作為特殊群體，母兒的健康問題對家庭和社會來說影響巨大。目前對于ERK1/2信號通路與病理妊娠之間的聯(lián)系，有望成為研究的重點內(nèi)容。

參 考 文 獻

［1］陳澤華，李楠.ERK1/2信號通路與骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞活性及其治療的相關(guān)性研究［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（1）：63-65，71.DOI：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.016.

［2］李鑫，朱文浩，高穎.ERK1/2通路及其介導(dǎo)多發(fā)性硬化發(fā)病的研究進展［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（4）：880-884.DOI：10.11842/wst.2015.04.023.

［3］王利娟，支運來.胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5通過ERK1/2信號通路調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞過度增殖［J］.科技經(jīng)濟導(dǎo)刊，2019，27（11）：164.DOI：CNKI：SUN：JJKJ.0.2019-11-127.

［4］Lake D，Corrêa SA，Müller J.Negative feedback regulation of the ERK1/2 MAPK pathway［J］.Cell Mol Life Sci，2016，73（23）：4397-4413.DOI：10.1007/s00018-016-2297-8.

［5］Wang K，Ji W，Yu Y，et al.FGFR1-ERK1/2-SOX2 axis promotes cell proliferation，epithelial-mesenchymal transition，and metastasis in FGFR1-amplified lung cancer［J］.Oncogene，2018，37（39）：5340-5354.DOI：10.1038/s41388-018-0311-3.

［6］Duma N，Santana-Davila R，Molina JR.Non-small cell lung cancer：epidemiology，screening，diagnosis，and treatment［J］.Mayo Clin Proc，2019，94（8）：1623-1640.DOI：10.1016/j.mayocp.2019.01.013.

［7］Zhang S，Chen H，Zhang J，et al.The multiplex interactions and molecular mechanism on genotoxicity induced by formaldehyde and acrolein mixtures on human bronchial epithelial BEAS-2B cells［J］.Environ Int，2020，143：105943.DOI：10.1016/j.envint.2020.105943.

［8］Zhu Y，Luo G，Jiang B，et al.Apolipoprotein M promotes proliferation and invasion in non-small cell lung cancers via upregulating S1PR1 and activating the ERK1/2 and PI3K/AKT signaling pathways［J］.Biochem Biophys Res Commun，2018，501（2）：520-526.DOI：10.1016/j.bbrc.2018.05.029.

［9］Zhang J，Wu C，Gao L，et al.Astragaloside Ⅳ derived from Astragalus membranaceus：a research review on the pharmacological effects［J］.Adv Pharmacol，2020，87：89-112.DOI：10.1016/bs.apha.2019.08.002.

［10］Gao P，Wang S，Jing F，et al.microRNA-203 suppresses invasion of gastric cancer cells by targeting ERK1/2/Slug/E-cadherin signaling［J］.Cancer Biomark，2017，19（1）：11-20.DOI：10.3233/CBM-160167.

［11］Hou X，Zhang Y，Qiao H.CCL18 promotes the invasion and migration of gastric cancer cells via ERK1/2/NF-kappaB signaling pathway［J］.Tumour Biol，2016，37（1）：641-651.DOI：10.1007/s13277-015-3825-0.

［12］Inaba H，Yoshida S，Nomura R，et al.Porphyromonas gulae lipopolysaccharide elicits inflammatory responses through toll-like receptor 2 and 4 in human gingivalis epithelial cells［J］.Cell Microbiol，2020，22（12）：e13254.DOI：10.1111/cmi.13254.

［13］Zhou Q，Huang T，Jiang Z，et al.Upregulation of SNX5 predicts poor prognosis and promotes hepatocellular carcinoma progression by modulating the EGFR-ERK1/2 signaling pathway［J］.Oncogene，2020，39（10）：2140-2155.DOI：10.1038/s41388-019-1131-9.

［14］Guo Y，Peng Y，Gao D，et al.Silencing HOXD10 by promoter region hypermethylation activates ERK signaling in hepatocellular carcinoma［J］.Clin Epigenetics，2017，9：116.DOI：10.1186/s13148-017-0412-9.

［15］Xue C，Wang K，Jiang X，et al.The down-regulation of SUZ12 accelerates the migration and invasion of liver cancer cells via activating ERK1/2 Pathway［J］.J Cancer，2019，10（6）：1375-1384.DOI：10.7150/jca.29932.

［16］Sun J，Luo Q，Liu L，et al.Salinomycin attenuates liver cancer stem cell motility by enhancing cell stiffness and increasing F-actin formation via the FAK-ERK1/2 signalling pathway［J］.Toxicology，2017，384：1-10.DOI：10.1016/j.tox.2017.04.006.

［17］Chen W，An P，Quan XJ，et al.Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱregulates colon cancer proliferation and migration via ERK1/2 and p38 pathways［J］.World J Gastroenterol，2017，23（33）：6111-6118.DOI：10.3748/wjg.v23.i33.6111.

［18］Peng L，Xing X，Li W，et al.PRL-3 promotes the motility，invasion，and metastasis of LoVo colon cancer cells through PRL-3-integrin beta1-ERK1/2 and-MMP2 signaling［J］.Mol Cancer，2009，8：110.DOI：10.1186/1476-4598-8-110.

［19］Zhang WJ，Hu CG，Zhu ZM，et al.Effect of P2X7 receptor on tumorigenesis and its pharmacological properties［J］.Biomed Pharmacother，2020，125：109844.DOI：10.1016/j.biopha.2020.109844.

［20］Xiao MB，Jin DD，Jiao YJ，et al.beta2-AR regulates the expression of AKR1B1 in human pancreatic cancer cells and promotes their proliferation via the ERK1/2 pathway［J］.Mol Biol Rep，2018，45（6）：1863-1871.DOI：10.1007/s11033-018-4332-3.

［21］Xu X，Zhao Z，Guo S，et al.Increased semaphorin 3c expression promotes tumor growth and metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma by activating the ERK1/2 signaling pathway［J］.Cancer Lett，2017，397：12-22.DOI：10.1016/j.canlet.2017.03.014.

［22］Miao L，Tian H.Development of ERK1/2 inhibitors as a therapeutic strategy for tumour with MAPK upstream target mutations［J］.J Drug Target，2020，28（2）：154-165.DOI：10.1080/1061186X.2019.1648477.

［23］Yao R，Zheng H，Wu L，et al.miRNA-641 inhibits the proliferation，migration，and invasion and induces apoptosis of cervical cancer cells by directly targeting ZEB1［J］.Onco Targets Ther，2018，11：8965-8976.DOI：10.2147/OTT.S190303.

［24］程楊，袁金，聶妙玲，等.VEGF-C激活ERK1/2上調(diào)Slug蛋白表達促進宮頸癌細(xì)胞侵襲［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（7）：846-849，868.DOI：CNKI：SUN：RDYZ.0.2018-07-003.

［25］Wu MH，Lin CL，Chiou HL，et al.Praeruptorin A inhibits human cervical cancer cell growth and invasion by suppressing MMP-2 expression and ERK1/2 signaling［J］.Int J Mol Sci，2017，19（1）：10.DOI：10.3390/ijms19010010.

［26］Siu MKY，Jiang YX，Wang JJ，et al.Hexokinase 2 regulates ovarian cancer cell migration，invasion and stemness via FAK/ERK1/2/MMP9/NANOG/SOX9 signaling cascades［J］.Cancers （Basel），2019，11（6）：813.DOI：10.3390/cancers11060813.

［27］Lim V，Zhu H，Diao S，et al.PKP3 interactions with MAPK-JNK-ERK1/2-mTOR pathway regulates autophagy and invasion in ovarian cancer［J］.Biochem Biophys Res Commun，2019，508（2）：646-653.DOI：10.1016/j.bbrc.2018.11.163.

［28］Xiang G，Cheng Y.MiR-126-3p inhibits ovarian cancer proliferation and invasion via targeting PLXNB2［J］.Reprod Biol，2018，18（3）：218-224.DOI：10.1016/j.repbio.2018.07.005.

［29］Han Y，Song C，Zhang T，et al.Wilms tumor 1 （WT1） promotes ovarian cancer progression by regulating E-cadherin and ERK1/2 signaling［J］.Cell Cycle，2020，19（20）：2662-2675.DOI：10.1080/15384101.2020.1817666.

［30］Wu W，Gao H，Li X，et al.beta-hCG promotes epithelial ovarian cancer metastasis through ERK/MMP2 signaling pathway［J］.Cell Cycle，2019，18（1）：46-59.DOI：10.1080/15384101.2018.1558869.

［31］Bora G，Yaba A.The role of mitogen-activated protein kinase signaling pathway in endometriosis［J］.J Obstet Gynaecol Res，2021，47（5）：1610-1623.DOI：10.1111/jog.14710.

［32］郝婷，商麗紅，哈春芳.孕激素和脂聯(lián)素分子受體3過表達對子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞中ERK1/2表達及細(xì)胞侵襲性影響［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（9）：1187-1192.

［33］Wu YT，Ma SY，Sun WQ，et al.TRIM65 promotes invasion of endometrial stromal cells by activating ERK1/2/C-mycsignaling via ubiquitination of DUSP6［J］. J Clin Endocrinol Metab，2021，106（2）：526-538.DOI：10.1210/clinem/dgaa804.

［34］劉小菁.SPARCL1在早期自然流產(chǎn)病理機制的作用研究［D］.上海：上海交通大學(xué)，2018.DOI：10.27307/d.cnki.gsjtu.2018.003561.

［35］呂世劍.EZH2在人反復(fù)自然流產(chǎn)絨毛組織中的功能研究［D］.上海：上海交通大學(xué)，2018.DOI：10.27307/d.cnki.gsjtu.2018.003502.

［36］莊彩霞，劉俊濤，高勁松.中國人群子癇前期發(fā)病率和臨床危險因素分析［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2019，28（4）：336-341.DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2019.04.003.

［37］Wang Y，Cheng K，Zhou W，et al.miR-141-5p regulate ATF2 via effecting MAPK1/ERK2 signaling to promote preeclampsia［J］.Biomed Pharmacother，2019，115：108953.DOI：10.1016/j.biopha.2019.108953.

［38］Nishimoto S，Nishida E.MAPK signalling：ERK5 versus ERK1/2［J］.EMBO Rep，2006，7（8）：782-786.DOI：10.1038/sj.embor.7400755.

［39］Ding L，Li S，Zhang Y，et al.MXRA5 is decreased in preeclampsia and affects trophoblast cell invasion through the MAPK pathway［J］.Mol Cell Endocrinol，2018，461：248-255.DOI：10.1016/j.mce.2017.09.020.

［40］Ospina-Prieto S，Chaiwangyen W，Herrmann J，et al.MicroRNA-141 is upregulated in preeclamptic placentae and regulates trophoblast invasion and intercellular communication［J］.Transl Res，2016，172：61-72.DOI：10.1016/j.trsl.2016.02.012.

［41］Wang CY，Tsai PY，Chen TY，et al.Elevated miR-200a and miR-141 inhibit endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor expression and ciliogenesis in preeclampsia［J］.J Physiol，2019，597（12）：3069-3083.DOI：10.1113/JP277704.

［42］Liu M，Wang Y，Lu H，et al.miR-518b enhances human trophoblast cell proliferation through targeting rap1b and activating ras-MAPK signal［J］.Front Endocrinol （Lausanne），2018，9：100.DOI：10.3389/fendo.2018.00100.

［43］Rawal SPRK.An update on chemical classes targeting ERK1/2 for the management of cancer［J］.Future Med Chem，2020，12（7）：593-611.DOI：10.4155/fmc-2019-0339.

［44］Yu ZQ，Wang LM，Yang WX.How vitamin E and its derivatives regulate tumour cells via the MAPK signalling pathway［J］.Gene，2022，808：145998.DOI：10.1016/j.gene.2021.145998.

（收稿日期：2021-10-29）