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    血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平和外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)對肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)及預(yù)后的預(yù)測價值研究

    2023-10-12 07:49:34劉淼劉紅胡瑩月張國瑞陳紅杰余亞麗
    實(shí)用心腦肺血管病雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:結(jié)節(jié)病皮質(zhì)激素外周血

    劉淼,劉紅,胡瑩月,張國瑞,陳紅杰,余亞麗

    目前結(jié)節(jié)病是一種原因不明、以非干酪性壞死性肉芽腫為特征、累及全身多個系統(tǒng)的疾病,超過90%的結(jié)節(jié)病會累及肺,同時也會累及其他器官,如心臟、皮膚及眼睛;結(jié)節(jié)病以中青年患者為主,女性發(fā)病率高于男性[1]。肺結(jié)節(jié)病患者主要表現(xiàn)為縱隔及對稱性雙肺門淋巴結(jié)腫大,伴或不伴肺內(nèi)陰影,目前糖皮質(zhì)激素治療是肺結(jié)節(jié)病的首選治療方式,當(dāng)患者出現(xiàn)治療無效、疾病進(jìn)展或?qū)λ幬锊荒褪軙r,可加用細(xì)胞毒類藥物[2]。雖然目前一些影像學(xué)檢查指標(biāo)及部分血清標(biāo)志物〔如血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(serum angiotensin converting enzyme,sACE)、腺苷脫氨酶、趨化因子配體9(C-X-C motif chemokine 9,CXCL9)、新喋呤等〕可以反映肺結(jié)節(jié)病的活動度,但仍缺乏可以反映不同階段肺結(jié)節(jié)病嚴(yán)重程度、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)及患者預(yù)后的特異性指標(biāo)[3-5]。肺結(jié)節(jié)病的發(fā)病目前認(rèn)為與機(jī)體免疫有關(guān),而T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫的主力軍,且較多研究報道了肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞亞群對肺結(jié)節(jié)病診斷及治療的指導(dǎo)意義[6]。研究發(fā)現(xiàn),肺結(jié)節(jié)病患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平明顯升高[7-8],但外周血T淋巴細(xì)胞亞群與肺結(jié)節(jié)病標(biāo)志物的相關(guān)性及其對肺結(jié)節(jié)病的診斷價值還需要進(jìn)一步研究?;诖耍狙芯恐荚诜治鰏ACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)對肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)及預(yù)后的預(yù)測價值,以期為肺結(jié)節(jié)病的臨床診治提供參考。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象 回顧性選取2017年1月至2022年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的肺結(jié)節(jié)病患者91例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識》[1]中肺結(jié)節(jié)病的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)經(jīng)病理組織學(xué)檢查確定為非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫;(3)首次發(fā)?。唬?)既往未接受過激素治療及免疫治療;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未進(jìn)行病理組織學(xué)檢查或伴有其他因素(肺結(jié)核、感染等)相關(guān)肉芽腫性疾病;(2)合并其他免疫缺陷病。本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(2023-KY-0817)。

    1.2 資料收集 收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、吸煙史、Scadding分期(Ⅰ期:雙肺門淋巴結(jié)腫大;Ⅱ期:雙肺門淋巴結(jié)腫大伴肺內(nèi)浸潤影;Ⅲ期:僅有肺內(nèi)浸潤影;Ⅳ期:肺纖維化)、就診時臨床癥狀是否明顯(有3種以上臨床癥狀為明顯)和sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞絕對值及病變是否累及肺外淋巴結(jié)、病變是否累及肺外實(shí)質(zhì)器官、病變是否累及氣道、治療方案〔包括糖皮質(zhì)激素治療和非糖皮質(zhì)激素治療(抗纖維化藥物、細(xì)胞毒類藥物治療等)〕及激素治療反應(yīng)情況(分為敏感:經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后3個月內(nèi)臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查結(jié)果、實(shí)驗室檢查指標(biāo)中至少有一項較治療前好轉(zhuǎn);不敏感:經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后3個月內(nèi)臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查結(jié)果、實(shí)驗室檢查指標(biāo)均無明顯變化甚至惡化)、預(yù)后情況(治療1年后評估患者預(yù)后情況,分為緩解:影像學(xué)檢查指標(biāo)較基線明顯好轉(zhuǎn),包括結(jié)節(jié)影減少、淋巴結(jié)縮小、胸腔積液及心包積液消失、片狀陰影消散、小葉間隔增厚減輕,疾病整體較前好轉(zhuǎn);未緩解:主要表現(xiàn)為病灶無明顯變化或較發(fā)病時增大或增多,可發(fā)生在糖皮質(zhì)激素治療后;復(fù)發(fā):緩解后原有病變重新出現(xiàn)或出現(xiàn)新的病變,可發(fā)生在糖皮質(zhì)激素減量期間,也可出現(xiàn)在停用糖皮質(zhì)激素后。預(yù)后良好為肺結(jié)節(jié)病緩解,預(yù)后不良為肺結(jié)節(jié)病未緩解或復(fù)發(fā))。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 4.1.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以M(QR)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料以相對數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗;肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)及預(yù)后的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析;采用ROC曲線分析sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合對肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)及預(yù)后的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況 91例患者中,男21例,女70例;年齡25~75歲,平均(53.3±9.2)歲;有吸煙史11例;Scadding分期:Ⅰ期25例,Ⅱ期60例,Ⅲ期1例,Ⅳ期5例;就診時臨床癥狀明顯40例;sACE水平133.8(69.3)U/L;外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)564(493)個/μl;外周血淋巴細(xì)胞絕對值1.14(0.64)×109/L;病變累及肺外淋巴結(jié)44例;病變累及肺外實(shí)質(zhì)器官25例;病變累及氣道32例;治療方案:糖皮質(zhì)激素治療71例(激素治療反應(yīng)情況:敏感40例,不敏感31例),非糖皮質(zhì)激素治療20例;預(yù)后良好38例,預(yù)后不良53例。

    2.2 激素治療反應(yīng)敏感患者與激素治療反應(yīng)不敏感患者臨床資料比較 激素治療反應(yīng)敏感患者與激素治療反應(yīng)不敏感患者性別、年齡、有吸煙史者占比、Scadding分期、病變累及肺外淋巴結(jié)者占比、病變累及氣道者占比比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);激素治療反應(yīng)敏感患者與激素治療反應(yīng)不敏感患者就診時臨床癥狀明顯者占比、sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞絕對值、病變累及肺外實(shí)質(zhì)器官者占比比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    表1 激素治療反應(yīng)敏感患者與激素治療反應(yīng)不敏感患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients sensitive to hormone therapy and patients insensitive to hormone therapy

    2.3 肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析 以肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)為因變量(賦值:敏感=0,不敏感=1),就診時臨床癥狀是否明顯(賦值:否=0,是=1)、sACE水平(實(shí)測值)、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)(實(shí)測值)、外周血淋巴細(xì)胞絕對值(實(shí)測值)、病變是否累及肺外實(shí)質(zhì)器官(賦值:否=0,是=1)為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感的獨(dú)立影響因素(P<0.05),見表2。

    表2 肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of the response to hormonal therapy in patients with pulmonary sarcoidosis

    2.4 sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合對肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感的AUC分別為0.927〔95%CI(0.871,0.983)〕、0.882〔95%CI(0.783,0.981)〕、0.951〔95%CI(0.894,1.000)〕,最佳截斷值分別為122.4 U/L、556個/μl、0.295,靈敏度分別為93.5%、96.2%、99.9%,特異度分別為80.0%、76.7%、83.3%,見圖1。

    圖1 sACE水平、外周血CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感的ROC曲線Figure 1 ROC curves of sACE level,peripheral blood CD4+ T lymphocyte count and their combination in predicting insensitivity to hormone therapy in patients with pulmonary sarcoidosis

    2.5 預(yù)后良好患者與預(yù)后不良患者臨床資料比較 預(yù)后良好患者與預(yù)后不良患者性別、年齡、有吸煙史者占比、Scadding分期、病變累及肺外淋巴結(jié)者占比、病變累及氣道者占比、治療方案比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);預(yù)后良好患者與預(yù)后不良患者就診時臨床癥狀明顯者占比、sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞絕對值、病變累及肺外實(shí)質(zhì)器官者占比比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    表3 預(yù)后良好患者與預(yù)后不良患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between patients with good prognosis and patients with poor prognosis

    2.6 肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 以肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后為因變量(賦值:預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1),就診時臨床癥狀是否明顯(賦值:否=0,是=1)、sACE水平(實(shí)測值)、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)(實(shí)測值)、外周血淋巴細(xì)胞絕對值(實(shí)測值)、病變是否累及肺外實(shí)質(zhì)器官(賦值:否=0,是=1)為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素(P<0.05),見表4。

    表4 肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of outcome influencing factors in patients with pulmonary sarcoidosis

    2.7 sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合對肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不良的AUC分別為0.904〔95%CI(0.825,0.968)〕、0.898〔95%CI(0.820,0.976)〕、0.949〔95%CI(0.895,1.000)〕,最佳截斷值分別為122.7 U/L、562個/μl、0.540,靈敏度分別為91.4%、85.7%、91.4%,特異度分別為83.3%、85.7%、91.4%,見圖2。

    圖2 sACE水平、外周血CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不良的ROC曲線Figure2 ROCcurves of sACE level,peripheral blood CD4+ T lymphocyte count and their combination in predicting poor prognosis in patients with pulmonary sarcoidosis

    3 討論

    結(jié)節(jié)病是一種累及多器官多系統(tǒng)的全身性系統(tǒng)性肉芽腫性疾病,超過90%的患者有肺部受累,其典型表現(xiàn)為縱隔及雙肺門淋巴結(jié)腫大伴或不伴有肺內(nèi)陰影[2]。關(guān)于肺結(jié)節(jié)病的確切病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,sACE是目前臨床常用的判斷肺結(jié)節(jié)病活動性的血清學(xué)指標(biāo)[9],目前發(fā)現(xiàn)至少有50%~75%的肺結(jié)節(jié)病患者sACE水平升高[10],但sACE水平升高也可見于結(jié)核、真菌感染、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病患者[11],因而其在肺結(jié)節(jié)病診斷及預(yù)后預(yù)測方面的價值需要進(jìn)一步探討[12]。另外,肺結(jié)節(jié)病患者誤診風(fēng)險高,預(yù)后、治療效果的預(yù)測難度大[13-14]。目前T淋巴細(xì)胞亞群在多數(shù)肺部疾病中發(fā)揮著重要作用,其中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮主要作用[15]。早期研究發(fā)現(xiàn),肺結(jié)節(jié)病患者肺泡淋巴細(xì)胞比例升高,輔助型T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞大量聚集在肺泡并使CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值升高,導(dǎo)致細(xì)胞因子比例失衡,進(jìn)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂,引起全身多系統(tǒng)受累[16]。由此可見,肺結(jié)節(jié)病是免疫相關(guān)性疾病,T淋巴細(xì)胞亞群水平與肺結(jié)節(jié)病的治療效果及預(yù)后有重要關(guān)系[16-18],但目前關(guān)于肺結(jié)節(jié)病的研究多集中在肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞亞群,很少有研究關(guān)注外周血T淋巴細(xì)胞亞群。

    本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感的獨(dú)立影響因素。研究顯示,肺結(jié)節(jié)病患者sACE水平可反映肉芽腫程度,且高sACE水平的肺結(jié)節(jié)病患者疾病活動度大,疾病負(fù)擔(dān)重,指出sACE水平可能是肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)的影響因素之一[11]。肺結(jié)節(jié)病是免疫相關(guān)性疾病,機(jī)體免疫水平會影響激素治療效果,而CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞是機(jī)體發(fā)揮免疫作用的主要指標(biāo)[16]。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感的AUC分別為0.927、0.882、0.951,提示sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)均對肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感有一定預(yù)測價值,且二者聯(lián)合的預(yù)測價值更高。

    本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。張東星等[19]研究顯示,肺外結(jié)節(jié)病、治療無反應(yīng)、sACE水平升高及肺泡灌洗液CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值升高均可增加肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療后的預(yù)后不良風(fēng)險,說明sACE水平及CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)與肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后關(guān)系密切。研究顯示,肺結(jié)節(jié)病患者肺泡內(nèi)聚集了大量輔助型T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,從而引起細(xì)胞因子的比例失衡或激活細(xì)胞凋亡機(jī)制,進(jìn)而導(dǎo)致各淋巴細(xì)胞亞群減少,這可能改善免疫功能,進(jìn)而影響患者預(yù)后[16];同時聚集的活化的巨噬細(xì)胞還可產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE),而ACE水平也可影響細(xì)胞因子水平,進(jìn)而影響患者預(yù)后[11]。本研究ROC曲線分析結(jié)果還顯示,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不良的AUC分別為0.904、0.898、0.949,提示sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)均對肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后不良有一定預(yù)測價值,且二者聯(lián)合的預(yù)測價值更高。

    綜上所述,sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感、預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素;sACE水平、外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)均對肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感、預(yù)后不良有一定預(yù)測價值,且二者聯(lián)合的預(yù)測價值更高。但本研究為回顧性研究,數(shù)據(jù)的收集和整理可能存在一定偏倚。肺結(jié)節(jié)病目前首選糖皮質(zhì)激素治療,但其治療效果存在個體差異[20],而本研究發(fā)現(xiàn)外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是肺結(jié)節(jié)病患者激素治療反應(yīng)不敏感的獨(dú)立影響因素,未來可進(jìn)一步分析外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)是否可指導(dǎo)個體激素用量、減量速度、治療時間。此外,肺結(jié)節(jié)病需要與肺結(jié)核、感染等一系列肉芽腫性疾病相鑒別[21],而外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)對肺結(jié)節(jié)病的鑒別診斷價值仍需進(jìn)一步探索。

    作者貢獻(xiàn):劉淼、劉紅、張國瑞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計,研究的可行性分析;劉紅、胡瑩月負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及校對;劉淼、劉紅、張國瑞、陳紅杰、余亞麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析;劉淼進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文;劉紅對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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