中青年急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素及其預(yù)測模型構(gòu)建

史恩源，趙金標，王碩，劉迎午，黃雷

急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的主要目的是使缺血心肌得到有效再灌注［1］。然而，部分急性STEMI患者開通梗死相關(guān)冠狀動脈后仍表現(xiàn)為心肌無血流灌注，這稱為無復(fù)流現(xiàn)象［2］。研究表明，無復(fù)流現(xiàn)象與惡性心律失常、左心衰竭、心源性死亡等不良事件相關(guān)［3-4］。因此，早期識別無復(fù)流現(xiàn)象高?；颊卟⒎e極預(yù)防對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

急性STEMI患者無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機制包括血管內(nèi)皮細胞缺血及再灌注損傷、微血管功能障礙、遠端微血栓栓塞等［5］。然而，無復(fù)流現(xiàn)象的臨床危險因素尚未完全闡明。近年來國內(nèi)外學(xué)者對急性STEMI患者發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的臨床易感因素開展了一系列研究，但結(jié)論并不一致，可能與研究對象和研究終點的異質(zhì)性有關(guān)（部分研究為無復(fù)流現(xiàn)象/慢血流復(fù)合終點）［6-10］。年齡是無復(fù)流現(xiàn)象的危險因素之一［7，11］，提示不同年齡段急性STEMI患者發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的危險因素不同。首次發(fā)病的中青年患者由于缺少梗死前心絞痛史這一缺血預(yù)適應(yīng)過程，再灌注時更容易發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象和再灌注惡性心律失常［12］。本研究旨在探討中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素，并構(gòu)建其預(yù)測模型，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年1月至2022年9月天津市第三中心醫(yī)院收治的中青年急性STEMI患者237例為研究對象。納入標準：（1）符合第三次全球心肌梗死定義中急性STEMI的診斷標準［13］；（2）年齡18～65歲；（3）首次發(fā)病，接受PCI和術(shù)后標準藥物治療。排除標準：（1）既往有心肌梗死、缺血性或非缺血性心肌病或多器官功能障礙病史者；（2）梗死相關(guān)冠狀動脈未能成功再通者；（3）病歷資料不完整者。本研究通過天津市第三中心醫(yī)院倫理審查委員會批準。

1.2 PCI方法 采用Judkins技術(shù)，使用標準投影進行冠狀動脈造影，造影劑統(tǒng)一使用非離子低滲透壓造影劑碘普羅胺。PCI前患者服用阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，PCI期間患者接受普通肝素治療。術(shù)者根據(jù)經(jīng)驗使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。術(shù)中由兩名經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)生根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果確定梗死相關(guān)冠狀動脈，球囊血管成形術(shù)后采用標準技術(shù)進行支架植入，術(shù)后根據(jù)心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級和心肌充血分級（myocardial blush grading，MBG）分析數(shù)字減影血管造影結(jié)果。根據(jù)目前公認的標準，將再灌注后冠狀動脈TIMI血流≤2級或TIMI血流3級但最終MBG≤2級定義為無復(fù)流現(xiàn)象［14］。

1.3 資料收集 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、入院時心率、入院時收縮壓、入院時實驗室檢查指標（白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、血糖、尿素氮、血肌酐、尿酸、腦鈉肽、超敏C反應(yīng)蛋白）、入院時心臟彩超檢查指標〔左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）〕、Killip分級、Gensini評分、PCI前心室顫動發(fā)生情況、行氣管插管機械通氣情況、三支血管病變發(fā)生情況、發(fā)病至球囊開通時間、急診植入冠狀動脈支架情況、行主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）情況。

1.4 分組 根據(jù)PCI后無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生情況將患者分為無復(fù)流現(xiàn)象組和對照組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素，并構(gòu)建其預(yù)測模型；采用ROC曲線分析該預(yù)測模型對中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 2 3 7 例患者中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象2 8 例（11.8%）。兩組年齡、性別、BMI、有冠心病史者占比、有高血壓史者占比、有腦卒中史者占比、入院時心率、入院時血紅蛋白、入院時血小板計數(shù)、入院時血糖、入院時尿素氮、入院時血肌酐、入院時尿酸、入院時LVEDD、入院時LVEF、Gensini評分、三支血管病變發(fā)生率、發(fā)病至球囊開通時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組有吸煙史者占比、有糖尿病者占比、入院時收縮壓、入院時白細胞計數(shù)、入院時腦鈉肽、入院時超敏C反應(yīng)蛋白、Killip分級≥Ⅱ級者占比、PCI前發(fā)生心室顫動者占比、行氣管插管機械通氣者占比、急診植入冠狀動脈支架者占比、行IABP者占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象影響因素的多因素Logistic回歸分析 以中青年急性STEMI患者PCI后是否發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象（賦值：否=0，是=1）為因變量，以表1中P＜0.1的變量〔吸煙史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、入院時收縮壓（實測值）、入院時白細胞計數(shù)（實測值）、入院時血小板計數(shù)（實測值）、入院時腦鈉肽（實測值）、入院時超敏C反應(yīng)蛋白（實測值）、Killip分級≥Ⅱ級（賦值：否=0，是=1）、PCI前發(fā)生心室顫動（賦值：否=0，是=1）、氣管插管機械通氣（賦值：否=0，是=1）、發(fā)病至球囊開通時間（實測值）、急診植入冠狀動脈支架（賦值：否=0，是=1）、行IABP（賦值：否=0，是=1）〕為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病史、入院時收縮壓、入院時血小板計數(shù)為中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。Killip分級≥Ⅱ級、發(fā)病至球囊開通時間的P值接近0.05，為保證預(yù)測模型的穩(wěn)定性，故將其納入并構(gòu)建預(yù)測模型：P=2.459×糖尿病史-0.08×入院時收縮壓+0.032×入院時血小板計數(shù)+1.264×Killip分級≥Ⅱ級+0.301×發(fā)病至球囊開通時間-5.7。

表2 中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for no-reflow phenomenon after PCI in young and middle-aged patients with acute STEMI

2.3 ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測模型預(yù)測中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.76〔95%CI（0.61，0.90）〕，最佳截斷值為370.5，靈敏度為70.6%，特異度為76.7%，見圖1。

圖1 預(yù)測模型預(yù)測中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the prediction model for predicting no-reflow phenomenon after PCI in young and middle-aged patients with acute STEMI

2.4 外部驗證 選取2022年10—12月在天津市第三中心醫(yī)院進行PCI的中青年急性STEMI患者46例作為外部驗證組，其中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象6例（13.0%），ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測模型預(yù)測外部驗證組中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.74〔95%CI（0.57，0.90）〕，最佳截斷值為377.7，靈敏度為100.0%，特異度為52.5%，見圖2。

3 討論

無復(fù)流現(xiàn)象指急性STEMI患者成功開通梗死相關(guān)血管并排除血管夾層、痙攣、血栓栓塞后，心肌仍無血流灌注的現(xiàn)象［15］。此時血流無法有效進入壞死心肌區(qū)域，導(dǎo)致具有免疫修復(fù)作用的細胞和體液因子無法發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致梗死區(qū)重塑不良、惡性心律失常和左心衰竭［3］。既往相關(guān)研究受研究群體及評價方法異質(zhì)性的影響，無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率為5%～60%［16-17］。為降低研究人群的異質(zhì)性，本研究未納入慢血流患者。本研究對罪犯血管血栓負荷較重的患者術(shù)中常規(guī)使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑并暫緩植入支架，以盡可能規(guī)避無復(fù)流現(xiàn)象。因此，本研究患者無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率較低，為11.8%。本研究結(jié)果還顯示，無復(fù)流現(xiàn)象組行氣管插管機械通氣、IABP者占比高于對照組，與既往研究結(jié)果一致［3，11］，提示早期識別無復(fù)流現(xiàn)象高危人群并采取預(yù)見性干預(yù)措施有助于改善患者的預(yù)后。

既往文獻報道無復(fù)流現(xiàn)象的臨床易感因素并不一致。國內(nèi)一項回顧性研究表明，術(shù)前Killip分級≥Ⅱ級、白細胞計數(shù)和心肌酶升高、高脂血癥、無心絞痛史是急性心肌梗死患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的危險因素［8］。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、收縮壓升高、癥狀至行PCI時間延長、Killip分級升高和入院時血糖、D-二聚體、低密度脂蛋白膽固醇水平升高及血栓負荷增加是急性心肌梗死患者急診PCI后發(fā)生慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的危險因素［9］。本研究旨在利用易獲取的早期臨床指標構(gòu)建中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測模型。雖然某些冠狀動脈病變特征（如斑塊成分）也是影響無復(fù)流現(xiàn)象的潛在因素［18］，但明確這些特征需要復(fù)雜的檢測技術(shù)、費用高且會延遲發(fā)病至球囊開通時間，故其不在本研究關(guān)注范圍。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病史、入院時收縮壓、入院時血小板計數(shù)為中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨立影響因素。Killip分級≥Ⅱ級、發(fā)病至球囊開通時間的P值接近0.05，根據(jù)專業(yè)知識和實際情況，將這兩個變量納入預(yù)測模型，可以提高預(yù)測模型的準確性和穩(wěn)定性。

多項研究表明，血糖升高是無復(fù)流現(xiàn)象的危險因素［4，6］。糖尿病特別是血糖控制不佳的糖尿病患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，從而誘發(fā)無復(fù)流現(xiàn)象［19］。術(shù)前有效控制血糖可減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，這可能與減輕急性高血糖相關(guān)的再灌注損傷、改善冠狀動脈微循環(huán)有關(guān)［20］。

收縮壓是反映急性STEMI患者血流動力學(xué)狀態(tài)的簡單而有效的指標。入院時收縮壓低意味著患者存在低灌注、低心排血量、低氧合等情況，這些情況可導(dǎo)致心肌缺血缺氧加重，從而增加無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險。此外，入院時收縮壓低也可能與梗死面積較大、心功能較差等因素有關(guān)，這些因素也可能與無復(fù)流現(xiàn)象有關(guān)［21］。

急性心肌梗死的病理基礎(chǔ)為急性斑塊破裂，富含脂質(zhì)的斑塊核心暴露于循環(huán)，從而激活血小板并招募白細胞，導(dǎo)致凝血級聯(lián)反應(yīng)和血栓形成。相較于老年患者，中青年患者共病較少，早期服用抗血小板聚集藥物者更少見，對血栓栓塞引起的反應(yīng)性血小板升高更為敏感。富含血小板的血栓會產(chǎn)生機械性阻塞，且血小板被激活后會釋放炎性遞質(zhì)及血管活性物質(zhì)，從而促進中性粒細胞黏附和氧自由基的釋放，造成血管內(nèi)皮損傷和微血管痙攣，進而形成無復(fù)流現(xiàn)象［2，22］。

術(shù)前心功能是急性STEMI患者預(yù)后的重要評估指標之一。根據(jù)患者有無心力衰竭的臨床表現(xiàn)，Killip分級可分為4個等級，其中Killip分級≥Ⅱ級提示患者梗死面積較大、心肌損傷較重、左心室舒張壓升高，這可能增加了無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險［23］。

梗死相關(guān)血管的開通時間不僅影響急性STEMI患者梗死面積，而且與再通后無復(fù)流現(xiàn)象密切相關(guān)［4］。在犬心肌梗死模型中，冠狀動脈短時間閉塞（40 min）后全部心肌組織可恢復(fù)再灌注，而冠狀動脈較長時間閉塞（90 min）后部分心肌組織無法恢復(fù)再灌注［24］。冠狀動脈長時間閉塞導(dǎo)致毛細血管床水腫、心肌細胞腫脹和炎性細胞堵塞管腔，導(dǎo)致冠狀動脈微血管阻塞［25］。既往研究表明，進門至球囊開通時間是無復(fù)流現(xiàn)象的獨立危險因素之一［26］。然而，隨著胸痛中心診療模式的普及，進門至球囊開通時間已逐漸被發(fā)病至球囊開通時間所代替。DOGAN等［6］研究也發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至球囊開通時間是急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨立預(yù)測因子。因此，未來改善PCI療效的要務(wù)之一是提高公眾對急性心肌梗死臨床表現(xiàn)和救治流程的認知水平，以進一步縮短發(fā)病至就診（或呼叫院前急救）的時間。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測模型預(yù)測中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.76〔95%CI（0.61，0.90）〕，該預(yù)測模型預(yù)測外部驗證組中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.74〔95%CI（0.57，0.90）〕，具有中等預(yù)測價值。

綜上所述，糖尿病史、入院時收縮壓、入院時血小板計數(shù)為中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素，本研究構(gòu)建的預(yù)測模型對中青年急性STEMI患者急診PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象有一定預(yù)測價值。本研究尚存在一定局限性：單中心回顧性研究可能存在選擇偏倚、外部驗證組樣本量較小等。所構(gòu)建的預(yù)測模型雖未達到很高的預(yù)測準確度，但具有較強的臨床實用性，納入的變量均為入院后早期易獲取的臨床指標，可在患者接受PCI前快速評估其發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的風(fēng)險，從而為臨床決策提供參考。而其他相關(guān)因素，如斑塊性質(zhì)、血管直徑、球囊壓力等，可能與無復(fù)流現(xiàn)象關(guān)系更加密切，但其檢測需要更多時間、技術(shù)和費用。未來有必要增加更多臨床指標或使用更先進的統(tǒng)計算法進一步優(yōu)化模型的預(yù)測效能。

作者貢獻：史恩源、黃雷進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，資料整理，論文撰寫；史恩源、劉迎午、黃雷進行研究的實施與可行性分析；史恩源、趙金標、王碩進行資料收集；黃雷進行統(tǒng)計學(xué)處理，論文的修訂，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。