功能核酸的機遇與挑戰(zhàn)

譚蔚泓 邵寧生

（1）中國科學院杭州醫(yī)學研究所，杭州 310022；2）軍事科學院軍事醫(yī)學研究院軍事認知與腦科學研究所，北京 100850）

核酸是由許多核苷酸聚合成的生物大分子化合物，是儲存、復制和傳遞遺傳信息的主要物質(zhì)基礎。從化學結構來看，核酸是通過相同的“化學鍵”（即核糖和磷酸之間的磷酸二酯鍵）連接不同的核酸堿基（5種天然堿基AGTCU）的功能分子。這些堿基有時也被稱為分子基元。生物體利用5種天然堿基的程序性排列構造了多種核酸序列，實現(xiàn)了生命體遺傳信息的精準編碼。內(nèi)源核酸作為遺傳物質(zhì)，其結構和功能的多樣性造就了生物的多樣性，在生命過程、疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。近年來，新型核酸分子——功能核酸，作為一類人工設計合成、具有分子識別、反應和生物活性的功能分子，極大地拓展了核酸的內(nèi)涵和功能。

20世紀80年代，Cech等發(fā)現(xiàn)了具有識別催化功能的RNA，即核酶（RNAzyme）。核酶的發(fā)現(xiàn)改變了人們傳統(tǒng)意義上對于“酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)”的認知，并獲得了1989年諾貝爾化學獎。1990年，Szostak和Gold等利用體外指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進化（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）技術從隨機核酸文庫中篩選出能特異性識別靶標的寡核苷酸，即核酸適體（aptamer）。核酸適體通過折疊形成特定的三維結構，可實現(xiàn)類似抗體的分子識別功能和生物活性，在化學及生物醫(yī)學領域得到了廣泛應用，成為功能核酸研究領域最富有代表性的科學發(fā)現(xiàn)。核酸適體具有高特異性和親和力、靶標范圍廣、可通過篩選獲得、易于精準制備、便于修飾標記、設計靈活可控、免疫原性低和分子質(zhì)量小等優(yōu)點，在生物分析化學新方法研發(fā)和惡性腫瘤等重大疾病的診療中具有獨特的優(yōu)勢和廣泛的應用前景，有望為滿足人類健康需求和實現(xiàn)“健康中國”提供重要的分子工具和技術支撐。

科學概念的提出到臨床成功應用需要經(jīng)歷長期的實踐探索。19世紀80年代后期，研究者發(fā)現(xiàn)在感染者的血清中有“殺菌素”（bactericidins），即最早發(fā)現(xiàn)的抗體。直到1986年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了世界上第一個單抗治療性藥物——抗CD3單抗。從抗體的發(fā)現(xiàn)到第一個單抗藥物誕生經(jīng)歷了百年的研究歷程。對于功能核酸，如核酸適體，迄今經(jīng)歷了30余年的研究探索，已成為許多國外轉化醫(yī)學研究機構和制藥公司的研發(fā)重點。2005年，第一個靶向性治療濕性老年黃斑病變的核酸適體藥物“Macugen”被FDA批準上市，顯示了核酸適體作為治療藥物的誘人前景。2019年8月骨硬化素核酸適體獲得FDA孤兒藥認定，成為核酸適體藥物領域又一項重大突破。功能核酸產(chǎn)業(yè)化的快速發(fā)展，彰顯著功能核酸應用時代的到來，包括核酸適體在內(nèi)的功能核酸藥物將為重大疾病診療帶來重大的變革。

自上世紀80年代功能核酸首次被發(fā)現(xiàn)以來，功能核酸研究引起了世界各國科學家的廣泛關注。據(jù)統(tǒng)計，世界上86個國家和地區(qū)3 000余家研究單位的科學家陸續(xù)開展了功能核酸的相關研究工作，共同見證這一領域高速發(fā)展。以核酸適體領域為例，據(jù)Web of Science統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2011年以來每年的發(fā)文量都超過1 000篇，并在整個核酸領域的發(fā)文比例逐年升高。值得提出的是，功能核酸的化學與生物醫(yī)學研究已發(fā)展成由中外科學家并跑和中國科學家領跑的重要新興科學領域。

未來，為進一步保持和擴大中國在功能核酸研究領域的優(yōu)勢，搶占科技制高點，推動中國在該領域整體居于國際領先水平，需在基礎研究和應用轉化研究進行協(xié)同攻關。功能核酸底層技術的創(chuàng)新離不開原創(chuàng)科學概念的不斷突破，而產(chǎn)業(yè)鏈上技術的成熟與政策支持、資本聯(lián)動密不可分。沒有核酸學術高峰的成功形成，就不可能有核酸產(chǎn)業(yè)高地的可能性。未來，功能核酸和核酸酸藥物研發(fā)從基礎研究尤其是核酸分子的構效關系、技術完善到產(chǎn)業(yè)轉化的發(fā)展模式應有所創(chuàng)新，這將體現(xiàn)在如何高效整合與利用高端研發(fā)機構的創(chuàng)新資源、各方資本加持、醫(yī)院臨床資源等方方面面，并發(fā)揮產(chǎn)業(yè)鏈上下游各個企業(yè)的技術研發(fā)優(yōu)勢，加速助力整個核酸藥物產(chǎn)業(yè)的良性循環(huán)與發(fā)展。隨著功能核酸基礎研究成果的不斷涌現(xiàn)和核酸適體保護專利的過期，未來的5～10年，將是中國功能核酸成果應用轉化的黃金時期。功能核酸領域前景光明，未來可期。

為了進一步促進國內(nèi)核酸適體的研究與學術交流，《生物化學與生物物理進展》專門組織本期?？?，涵蓋了核酸適體的生物學功能，核酸適體在體內(nèi)外檢測、腫瘤治療、分子醫(yī)學中的應用，以及各類核酸適體的篩選、優(yōu)化和評價等方面的研究報告和綜述，希望對國內(nèi)的核酸適體研究提供具體幫助。