雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察

王 紅，劉振華，劉小靜，王澎澎，李 陽(yáng)，趙志勇

（中國(guó)人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院 中醫(yī)康復(fù)理療科，河北 保定 071000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、感染、內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)，臨床以手、足小關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的對(duì)稱性、侵襲性、多發(fā)性的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)外器官受累，若不能得到及時(shí)治療，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和心理狀態(tài)[1]。中醫(yī)認(rèn)為正虛是RA 內(nèi)因，外邪則為外因，風(fēng)寒濕邪侵襲，血?dú)饽Y(jié)導(dǎo)致津液停聚，變生痰飲，痰瘀內(nèi)阻，內(nèi)外合邪而致痹。痰瘀貫穿RA 病程始終，即是RA 致病因素也是其病理產(chǎn)物，痰濁與淤血膠著，導(dǎo)致痹而不通，不通則痛，因此活血通絡(luò)、化痰散結(jié)、清熱解毒是治療痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵[2]。雙合湯由多味中藥熬制而成，具有化瘀化痰、通絡(luò)止痛、化瘀散血等功效。研究發(fā)現(xiàn)，雙合湯治療痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有良好療效[3]。此外，雙合湯聯(lián)合針灸可有效減輕痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，且復(fù)發(fā)率顯著降低[4]。研究表明，附子湯加味聯(lián)合甲氨蝶呤可改善寒濕痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)[5]?；谝陨涎芯?，本研究探討雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及凝血功能的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

將中國(guó)人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院自2021 年1 月至2022 年5 月收治的98 例痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分為對(duì)照組和觀察組，每組49 例患者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（x±s，n = 49）Tab.1 Comparison of general data of patients（x±s，n = 49）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷符合ACR/EULAR 對(duì)RA 的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，即晨僵≥1 h/d，病程≥6 周，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個(gè)，血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[7]中關(guān)于痰瘀痹阻證RA 的標(biāo)準(zhǔn)；③患者3 個(gè)月內(nèi)未接受慢性抗風(fēng)濕藥治療；④患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在關(guān)節(jié)畸形者；②患有自身免疫性疾病者；③合并心、肝、腎等重要臟器疾病者；④其他證型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H22022674，規(guī)格：2.5 mg*16 片），每次10 mg，1 次/周，連續(xù)治療8 周；觀察組患者在對(duì)照組患者給藥的基礎(chǔ)上，服用雙合湯，每日服用1劑，分2 次服用。雙合湯由桃仁8 g，當(dāng)歸17 g，紅花10 g，甘草12 g，生地黃10 g，陳皮8 g，茯苓10 g，白芥子14 g，白芍8 g 常規(guī)煎煮而成，連續(xù)治療8 周。兩組患者治療期間未出現(xiàn)病例脫落現(xiàn)象。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）中醫(yī)證候積分：通過對(duì)治療前后患者關(guān)節(jié)晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、屈伸不利、關(guān)節(jié)發(fā)熱進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)0 ～ 6 分，評(píng)分越高癥狀越嚴(yán)重。（2）兩組患者療效評(píng)定：顯效：晨僵、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分減少＞70%；有效：晨僵、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少處于30%至70%之間；無效：晨僵、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少≤30%?？傆行? （顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）記錄治療前和治療8 周后患者的晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。（4）關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)分為四級(jí)，0 級(jí)：關(guān)節(jié)無腫脹（關(guān)節(jié)無痛）記為0 分；Ⅰ級(jí)：關(guān)節(jié)輕度腫脹但未超過關(guān)節(jié)附件骨突出部（不活動(dòng)時(shí)無痛或輕度疼痛）記為2 分；Ⅱ級(jí)：關(guān)節(jié)明顯腫脹，與關(guān)節(jié)附件骨突出部齊平（不活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)時(shí)加重）記為4 分；Ⅲ級(jí)：關(guān)節(jié)明顯腫脹，超出關(guān)節(jié)附件骨突出部（不活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)劇烈疼痛），記為6 分。關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)=關(guān)節(jié)腫脹總積分/腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)=關(guān)節(jié)疼痛積分總和/關(guān)節(jié)疼痛數(shù)。（5）氧化應(yīng)激因子和炎癥因子水平：采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，ELISA 法檢測(cè)患者血清中白介素10（IL-10）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。同時(shí)檢測(cè)脂質(zhì)過氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和總抗氧化能力（TAOC）水平。（6）凝血功能評(píng)價(jià)：全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者血清中血小板（PLT）水平，ELISA 法測(cè)定患者血清中血小板激活因子（PAF）和PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

治療后，對(duì)照組和觀察組中醫(yī)證候積分均降低（P＜0.05）；以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（分，x±s，n = 49）Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（score，x±s，n = 49）

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床療效（總有效率）高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n（%），n = 49]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n（%），n = 49]

2.3 兩組患者一般癥狀比較

治療后，對(duì)照組和觀察組患者晨僵時(shí)間縮短，壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)減少（P＜0.05）；以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)比較（x±s，n = 49）Tab.4 Comparison of morning joint stiffness time, number of tender joints and number of swollen joints betweenn two groups（ x±s，n = 49）

2.4 兩組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)和腫脹指數(shù)比較

治療后，兩組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)和腫脹指數(shù)均較治療前降低（P＜0.05）；以觀察組更明顯（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)和腫脹指數(shù)比較（分，x±s，n = 49）Tab.5 Comparison of joint pain index and swelling index between the two groups（score，x±s，n = 49）

2.5 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療后，兩組患者血清中MDA 和LPO水平降低，SOD 和TAOC 水平升高（P＜0.05）；以觀察組更明顯（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（x±s，n = 49）Tab.6 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups（x±s，n = 49）

2.6 兩組患者炎癥因子水平比較

治療后，兩組患者血清中IL-10 水平升高，TNF-α 和IL-6 水平降低（P＜0.05）；以觀察組更明顯（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組患者炎癥因子水平比較（pg/mL，x±s，n = 49）Tab.7 Comparison of the levels of inflammatory cytokines between the two groups（pg/mL，x±s，n = 49）

2.7 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者PAF 和PLT 水平降低，PAFAH 增加（P＜0.05），以觀察組改變更明顯（P＜0.05）。見表8。

表8 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（x±s，n = 49）Tab.8 Comparison of coagulation function indexes between the two groups（x±s，n = 49）

3 討論

雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候積分降低，關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間縮短，壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)減少，關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)和腫脹指數(shù)均降低，說明雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有良好臨床療效，可減輕患者臨床癥狀?？紤]其原因可能是雙合湯中生地黃生津養(yǎng)血，為患者補(bǔ)充元?dú)?，桃仁、紅花通過祛除濁氣、活血化瘀使患者經(jīng)絡(luò)通暢，白芍、陳皮和茯苓祛濕降噪、健脾益氣、調(diào)和臟腑功能、化痰祛瘀，從而使經(jīng)絡(luò)氣機(jī)順暢，以達(dá)到緩解疼痛、僵硬的目的。

炎性反應(yīng)貫穿整個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程，IL-6 和TNF-α 是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨病變中關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子[8]，抗炎因子（IL-4、IL-10）發(fā)揮抗炎作用[9]。研究結(jié)果顯示，雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者后，患者血清中IL-6 和TNF-α 水平降低，IL-10 水平升高。由此可見，雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者氧化-抗氧化平衡與疾病活動(dòng)程度存在密切相關(guān)性[10]。研究結(jié)果顯示，雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者后，患者血清中MDA 和LPO 水平降低，SOD 和TAOC 水平升高。由此可見，雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者氧化應(yīng)激反應(yīng)?？赡苡捎陔p合湯降低促炎因子的合成與釋放，而促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)，炎癥因子水平的變化影響了氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，雙合湯可能通過調(diào)節(jié)氧化-抗氧化系統(tǒng)平衡降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。

痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常繼發(fā)性導(dǎo)致凝血纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)，PLT 可促進(jìn)血液凝固。PAF是發(fā)生血瘀的催化劑，PAF-AH 是血管特異性炎癥酶，PAF-AH 與PAF 之間的動(dòng)態(tài)平衡是維持PAF 正?；钚缘幕A(chǔ)。研究結(jié)果顯示，雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者PAF 和PLT 水平，而PAF-AH 升高，由此可見雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤可改善患者血瘀狀態(tài)，預(yù)防血栓形成?？赡苁且?yàn)殡p合湯中桃仁祛血化瘀，紅花行氣活血，當(dāng)歸補(bǔ)血通經(jīng)絡(luò)，生地黃可生津養(yǎng)血，以上中藥配伍可促進(jìn)痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者淤血消散，防止血液凝固。

4 結(jié)論

雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤可有效減輕痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善患者血瘀狀態(tài)，預(yù)防血栓形成。提示臨床上治療痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)該以活血化瘀、清熱解毒、祛風(fēng)除濕為治療原則，為臨床治療痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供一種新的研究思路。但本實(shí)驗(yàn)中研究對(duì)象較少，后續(xù)將增大樣本數(shù)量，探討雙合湯在痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的用藥安全性，并將觀察雙合湯聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)痰瘀痹阻證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者長(zhǎng)期（6 個(gè)月或1 年）療效的影響。