利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)治療方案誘導(dǎo)治療初治邊緣區(qū)淋巴瘤的療效

陸海洋 張 莉 鄭 重 許彭鵬 趙維蒞

在惰性B細(xì)胞淋巴瘤（indolent B-cell lymphoma，iBCL）的不同分型中，邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）的發(fā)病率僅次于濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L），在西方國家其發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgink lymphoma，NHL）的7%[1］，中位發(fā)病年齡為67歲[2］。MZL的發(fā)病機(jī)制可能與病原體感染和炎癥引起的慢性免疫刺激相關(guān)，病程相對緩慢，病變可發(fā)生在黏膜淋巴組織、淋巴結(jié)和脾，對應(yīng)的病理亞型分為結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma，EMZL），以往被稱為黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）和脾邊緣區(qū)淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL）。其中，EMZL約占MZL的70%，可發(fā)生在各種結(jié)外部位，包括胃、肺、眼附件和皮膚等，最好發(fā)于胃[1，3］，25%～50%的患者病變部位并不局限。MZL的臨床表現(xiàn)依據(jù)年齡、病理亞型及部位、危險(xiǎn)度等具有潛在的異質(zhì)性，治療方法并不一致[3］。盡管需全身治療的MZL患者的生活質(zhì)量和生存受到嚴(yán)重影響，但其受到的關(guān)注度遠(yuǎn)不如FL，針對性的臨床試驗(yàn)科研數(shù)據(jù)明顯不足，所以治療主要參照同屬于iBCL的FL方案，但臨床療效鮮有總結(jié)。

在國外FL的一線治療方案中，利妥昔單抗（rituximab）聯(lián)合化學(xué)治療（簡稱化療）藥物苯達(dá)莫司?。╞endamustine）的BR方案應(yīng)用已有多年，其以療效佳、耐受性好而著稱[4］。2019年底，苯達(dá)莫司汀在國內(nèi)上市后，BR方案即成為本研究單位治療FL的首選方案，隨即也成為初治MZL誘導(dǎo)治療的主要方案。然而，一些患者因臟器功能不全、對化療耐受性差、患者意愿等無法接受BR方案化療，利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺（lenalidomide）的R2（R-Squared）方案則提供了另一種選擇。在國外，R2方案最早被用于治療復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL），主要機(jī)制與其調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)的作用相關(guān)，臨床實(shí)際應(yīng)用的療效與傳統(tǒng)化療方案相當(dāng)[5］，后續(xù)在FL的治療中也體現(xiàn)了良好的療效和安全性[6］，故成為本研究單位初治MZL備選的治療方案。

本研究通過回顧性研究，比較兩種方案誘導(dǎo)治療初治MZL的中、末期療效，并比較了不同病理亞型、危險(xiǎn)度分層的患者分別使用兩種方案的療效，以期為尚不充分的初治MZL臨床治療提供數(shù)據(jù)，為優(yōu)化MZL的前瞻性臨床試驗(yàn)提供參考，也為今后制訂MZL的治療規(guī)范提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020年1月—2022年6月間，就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科的初治MZL患者，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）最新的B細(xì)胞淋巴瘤臨床實(shí)踐指南推薦[7］，對病理亞型為NMZL、SMZL的患者，結(jié)合其年齡、美國東部合作腫瘤小組（ECOG）評分、Ann Arbor分期[8］、血清標(biāo)志物乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、結(jié)外病變累及區(qū)域情況，進(jìn)行國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分；對病理亞型為EMZL的患者，結(jié)合其年齡（＞70歲）、LDH異常、結(jié)外病變累及區(qū)域超過2個(gè)部位，進(jìn)行MALT-IPI評分[9］。根據(jù)IPI或MALT-IPI評分，分為低、中、高危[10］。隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)熱（體溫＞38℃，持續(xù)時(shí)間＞3 d）、夜間盜汗、體重減輕（6個(gè)月內(nèi)超過10%）等全身癥狀（即B癥狀），以及結(jié)合GELF評分[11］情況來判定患者有無化療指征。除外觀察隨訪、抗幽門螺桿菌治療、放射治療、脾切除術(shù)等局部治療，以及診斷時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)化的患者，共有45例中、高?；颊呔哂谢熤刚鳎渲心?1例、女24例，中位年齡63歲（范圍24～78歲）。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案的選擇 根據(jù)患者的疾病狀態(tài)，結(jié)合其年齡、臟器功能、患者意愿等因素，分別有25例接受BR方案（利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀，BR組）、20例接受R2方案治療（利妥昔單抗+來那度胺，R2組）。

1.2.2 藥物劑量和用法 兩組利妥昔單抗量均為375 mg／m2，化療前1 d靜脈滴注。BR組苯達(dá)莫司汀量為90 mg／m2，化療第1～2天靜脈滴注。R2組來那度胺量為25 mg，化療第1～10天口服。28 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn) 患者均在接受誘導(dǎo)治療前、中期評估階段（接受誘導(dǎo)治療3個(gè)周期后）和末期評估階段（接受誘導(dǎo)治療6個(gè)周期后）行PET-CT或CT檢查。參照Lugano標(biāo)準(zhǔn)[12］，療效分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、未緩解（non-remission，NR）／疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）4種情況。計(jì)算兩組的完全緩解率（complete remission rate，CRR）和總反應(yīng)率（overall response rate，ORR），ORR＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 收集所有患者的一般資料（性別、年齡、病理亞型、Ann Arbor分期和危險(xiǎn)度）和中期、末期療效評估的結(jié)果（不同病理亞型、危險(xiǎn)度）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）和第25、75百分位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間患者年齡的比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，兩組間性別構(gòu)成、病理亞型、Ann Arbor分期、危險(xiǎn)度，以及不同病理亞型、危險(xiǎn)度患者兩組間ORR、CRR的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料的比較 R2組女性占比顯著高于BR組（P＝0.045）。兩組間年齡、病理亞型、Ann Arbor分期和危險(xiǎn)度構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組間中、末期評估治療反應(yīng)的比較 中期評估結(jié)果顯示，BR組中，CR 6例、PR 17例，ORR為92%（23／25），CRR為24%（6／25）；R2組中，CR 7例、PR 8例，ORR為75%（15／20），CRR為35%（7／20）。末期評估結(jié)果顯示，BR組中，CR 15例、PR 8例，ORR為92%（23／25），CRR為60%（15／25）；R2組中剔除4例因中期評估結(jié)果為NR／SD更改治療方案的患者后（該4例末期評估中均達(dá)到PR），CR 11例、PR 5例，ORR為16／16，CRR為11／16。中期、末期評估結(jié)果顯示，兩組間ORR、CRR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。

2.3 兩組不同病理亞型患者間ORR、CRR的比較 R2組EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為10／12、5／12，末期評估分別為10／10、8／10；非EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為5／8、2／8，末期評估分別為6／6、3／6。BR組EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為17／19、5／19，末期評估分別為17／19、10／19；非EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為6／6、1／6，末期評估分別為6／6、5／6。中期、末期評估結(jié)果顯示，兩組EMZL亞型、非EMZL亞型患者間ORR、CRR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。見表2、3。

表2 中期評估不同病理亞型患者的療效評估的結(jié)果（n）

表3 末期評估不同病理亞型患者的療效評估的結(jié)果（n）

2.4 兩組中、高?；颊唛gORR、CRR的比較R2組中危患者中期評估的ORR、CRR分別為8／12、2／12，末期評估分別為9／9、6／9；高?；颊咧衅谠u估的ORR、CRR分別為7／8、5／8，末期評估分別為7／7、5／7。BR組中危患者中期評估的ORR、CRR分別為16／17、6／17，末期評估分別為17／17、12／17；高?；颊咧衅谠u估的ORR、CRR分別為7／8、0，末期評估分別為6／8、3／8。中期評估結(jié)果顯示，兩組中?；颊唛gORR、CRR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；兩組高危患者間ORR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），R2組高?；颊叩腃RR顯著高于BR組高危患者（P＝0.026）。末期評估結(jié)果顯示，兩組中危、高?；颊唛gORR、CRR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。見表4、5。

表4 中期評估中、高危患者的療效評估的結(jié)果（n）

表5 末期評估中、高?；颊叩寞熜гu估的結(jié)果（n）

2.5 兩組間治療反應(yīng)及變更方案情況 中期評估中，共有7例患者為NR／SD，其中BR組2例、R2組5例。R2組有3例更換為BR方案，1例更換為R-CHOP方案治療后ORR為4／4；R2組余1例和BR組2例，尊重患者意愿繼續(xù)原方案治療。經(jīng)后期治療后，BR組ORR為1／2，R2組ORR為5／5。見表6。

表6 7例中期評估為NR／SD患者的情況

3 討 論

MZL作為小B細(xì)胞淋巴瘤成員之一，在iBCL中的發(fā)病率僅次于FL，其病情進(jìn)展相對緩慢，患者臨床表現(xiàn)與病理亞型、病變部位相關(guān)，具有一定的異質(zhì)性，治療方法多樣[3］。目前仍鮮見針對初治MZL的臨床研究，同時(shí)，由于MZL受到的關(guān)注度不高，對其實(shí)際治療效果也鮮有總結(jié)。

目前，F(xiàn)L推薦的一線方案為BR，其在國外的臨床研究[13］結(jié)果中的ORR可達(dá)93.2%，本研究中BR組中、末期評估的ORR均為92%，與該研究結(jié)果相符，且隨著療程的增加，CRR從24%提升至60%。R2方案中含有口服藥，在患者依從性良好的情況下，受住院床位緊張等因素的影響較小，可保證按時(shí)治療，從而使療效得以更好體現(xiàn)。有研究[14］結(jié)果表明，R2方案的ORR可達(dá)93%，本研究中R2組接受早期誘導(dǎo)治療后，中期評估的ORR為75%，而隨著治療的進(jìn)程，CRR從35%提升至11／16。在完成6個(gè)周期的治療后，兩組間ORR、CRR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對于不適合或不愿意接受BR方案化療的患者，R2方案與BR方案療效相當(dāng)，且隨著治療周期的增加，CRR均進(jìn)一步增高，完成6個(gè)周期的療程是有必要的。中期評估結(jié)果顯示，BR組ORR有高于R2組的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示BR方案可能較R2方案能更快降低瘤負(fù)荷，在末期評估時(shí)兩組的CRR均較前增高了1倍左右，且R2組的CRR有高于BR組的趨勢，提示R2方案的緩解深度可能優(yōu)于BR方案。

本研究將患者按不同的病理亞型區(qū)分后，分別比較了EMZL與非EMZL患者對兩種治療方案的反應(yīng)情況，結(jié)果顯示早期誘導(dǎo)治療后，BR組非EMZL患者中期評估的ORR高于R2組，盡管末期評估時(shí)R2組的ORR與BR組相當(dāng)，但BR組CRR的增高更明顯，提示非EMZL患者接受BR方案治療的療效可能更佳，但中期、末期評估結(jié)果顯示兩組EMZL亞型、非EMZL亞型患者間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；EMZL患者經(jīng)早期治療后，兩組ORR接近，但R2組CRR高于BR組，且R2組末期評估的ORR、CRR均高于BR組，提示EMZL患者接受R2方案治療的療效可能更佳。此結(jié)論尚需要更大樣本量的臨床數(shù)據(jù)來支持。

本研究又將患者按危險(xiǎn)度分層后，分別比較了中、末期評估兩組中危、高?；颊叩腛RR后發(fā)現(xiàn)，中期評估BR組中?；颊呓档土鲐?fù)荷的效應(yīng)較R2組更明顯；而在高危患者中，R2組隨著治療周期的增加，反而比BR組能達(dá)到更好的治療反應(yīng)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測這可能與現(xiàn)有的危險(xiǎn)度分層是基于針對傳統(tǒng)化療方案的體系相關(guān)，預(yù)測對傳統(tǒng)化療效果不佳的高?；颊?，來那度胺的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制反而起到重要的作用，且隨著治療周期的增加能達(dá)到更好的緩解，但仍有待更大樣本量的比較分析研究才能明確。

本研究還對中期評估結(jié)果為NR／SD的7例患者進(jìn)行了分析，根據(jù)疾病狀態(tài)和患者意愿，R2組3例更換為BR方案，1例更換為R-CHOP方案治療后ORR達(dá)到4／4，提示對R2方案早期治療無應(yīng)答者，后續(xù)仍可通過更換方案獲得治療反應(yīng)。R2組1例未更換方案者，隨著治療周期的增加，也出現(xiàn)了治療反應(yīng)，可能提示3個(gè)周期的R2方案對于判斷治療無效為時(shí)尚早。此結(jié)論同樣需要更大樣本量的臨床數(shù)據(jù)來支持。BR組2例未更換方案者，隨著治療周期的增加，ORR并未增高，且BR組中1例中期評估為PR的中?；颊呱踔涟l(fā)生PD，提示BR方案的療效常能在早期誘導(dǎo)治療后即體現(xiàn)，中期評估對于BR方案SD者尤為重要，繼續(xù)采用BR方案需警惕末期評估仍無應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果為當(dāng)前初治MZL的早期誘導(dǎo)治療后無反應(yīng)的患者，是否需及早更換治療方案，哪種方案需及早更換方案，以及如何變更提供了參考。

綜上所述，隨著抑制腫瘤及其微環(huán)境異常信號(hào)通路激活的藥物可及性增高，很多腫瘤尤其是淋巴瘤的治療已經(jīng)開啟了無化療模式，且療效與傳統(tǒng)的免疫化療相當(dāng)。而對于R2方案治療無應(yīng)答的患者，仍有可能在更換為BR方案后獲得應(yīng)答。當(dāng)前BTK抑制劑、PI3K抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體等藥物已進(jìn)入非一線治療的臨床試驗(yàn)研究階段，其中BTK抑制劑的無靜脈治療方案已在復(fù)發(fā)MZL的治療中得到臨床應(yīng)用[3，15-16］。盡管本研究納入的初治MZL病例數(shù)不多，但嚴(yán)格參照FL的治療方案和評估指南，審慎考量中期評估對治療無反應(yīng)患者的方案變更，反映了真實(shí)世界的治療情況，為尚不充分的MZL臨床研究提供重要的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，為優(yōu)化設(shè)計(jì)MZL前瞻性的臨床試驗(yàn)提供參考，也為今后制訂MZL的治療規(guī)范提供了一定的依據(jù)，從而為提高患者的療效、延長生存作出貢獻(xiàn)。