兒童艱難梭菌感染治療進(jìn)展與對策

李小露 張婷

艱難梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）是醫(yī)院相關(guān)性腹瀉的主要原因，尤其是抗生素相關(guān)性腹瀉已對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1-2］。在過去的幾十年里，由于高毒力菌株的出現(xiàn)，兒童CDI的患病率和嚴(yán)重程度逐年增高。CDI的復(fù)發(fā)率為5%～50%，平均約為20%，首次復(fù)發(fā)后的再復(fù)發(fā)率可高達(dá)45%～75%[3］。CDI的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕癥感染者可有腹瀉，多為水樣便，有特殊馬糞樣臭味，重癥感染者可有黏液膿血便或排出腸管樣偽膜。除腸道表現(xiàn)外，CDI也可伴隨全身癥狀，如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等，嚴(yán)重者可能合并脫水、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、低蛋白血癥、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔，甚至休克、死亡[4-5］。嬰兒和兒童可發(fā)生嬰兒猝死綜合征、溶血性貧血、溶血性尿毒綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎等[6］。兒童感染艱難梭菌的危險(xiǎn)因素包括長時(shí)間住院，大量使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑，合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ缑庖呷毕莶　⑾忍煨跃藿Y(jié)腸、囊性纖維化），有胃腸道手術(shù)史等[7］。CDI的高發(fā)病率和高死亡率給患者帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，也給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了日益增長的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亟須尋找合適的治療方法。故本文主要對兒童CDI的治療及其進(jìn)展進(jìn)行介紹，為選擇最優(yōu)治療方案開辟新思路。

1 停用非必要抗菌藥物

在考慮患兒為CDI后，首先應(yīng)盡快停用非必要抗菌藥物，已有研究[8］結(jié)果表明，繼續(xù)使用抗菌藥物會影響后續(xù)臨床療效并增高CDI復(fù)發(fā)率。如果確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果會延遲（＞48 h）或患兒出現(xiàn)暴發(fā)性CDI，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)開始抗菌藥物治療；其他患兒應(yīng)在確診后開始治療，以防止抗菌藥物的過度使用，產(chǎn)生其他多重耐藥菌[9］。此外，抗動力藥物的使用也可能會增加不良后果的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 抗菌藥物的選擇

2.1 甲硝唑和萬古霉素 常規(guī)治療CDI的抗生素為甲硝唑和萬古霉素。2018年2月15日，美國傳染病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國醫(yī)療保健流行病學(xué)會（Society for Healthcare Epidemiology of America，SHEA）發(fā)布的《成人和兒童艱難梭菌感染臨床實(shí)踐指南（2017年更新版）》[4］（簡稱2017年指南）中，推薦口服萬古霉素為兒童CDI的一線治療方案。由于艱難梭菌常規(guī)不進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，因此關(guān)于甲硝唑耐藥的報(bào)道較少，研究[10］顯示其耐藥率為0～35%。20世紀(jì)80年代、90年代的2項(xiàng)隨機(jī)對照研究[11-12］顯示，甲硝唑和萬古霉素治療CDI的療效無明顯差異，但其后的研究[13-14］顯示，口服萬古霉素治療CDI的療效優(yōu)于甲硝唑。大多數(shù)研究均比較了10 d治療方案，表明10 d療程足以緩解癥狀，也有一些患兒的治療反應(yīng)延遲，尤其是應(yīng)用甲硝唑治療者。有研究[4］提示，甲硝唑治療CDI的有效率下降，若治療10 d癥狀仍無緩解，治療時(shí)間可延長至14 d?？诜紫踹蛑委熃ㄗh用于輕度CDI初期，不建議重癥CDI患兒使用。曾有病例報(bào)道重復(fù)使用甲硝唑可能造成肝損傷和神經(jīng)系統(tǒng)損傷[15］。2017年指南推薦萬古霉素用于治療CDI，尤其對于重癥患者，萬古霉素的有效率顯著高于甲硝唑；針對復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（recurrentClostridium difficileinfection，RCDI），萬古霉素可以選擇分次給藥或逐漸減藥方案[4］。也有研究[16-17］發(fā)現(xiàn)，其耐藥率也較前增高，達(dá)到6%～41%。對于單用甲硝唑治療后復(fù)發(fā)的CDI患兒，應(yīng)考慮常規(guī)療程口服萬古霉素。對于已接受常規(guī)療程甲硝唑和口服萬古霉素治療后仍多次復(fù)發(fā)CDI的患兒，應(yīng)更換治療方案[4］。

2.2 非達(dá)霉素 非達(dá)霉素是針對革蘭陽性厭氧菌和需氧菌的窄譜抗生素，主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮作用，最早于20世紀(jì)70年代末開始研發(fā)。既往研究[18-19］比較了口服萬古霉素與非達(dá)霉素用于CDI的療效，發(fā)現(xiàn)非達(dá)霉素的療效優(yōu)于萬古霉素，且可抑制耐萬古霉素腸球菌和念珠菌的過度生長，但針對RCDI的治療，尤其是復(fù)發(fā)2次以上患兒的治愈率和有效性仍較低。2021年IDSA和SHEA發(fā)布的《成人艱難梭菌感染管理指南（2021年重點(diǎn)更新版）》中將非達(dá)霉素替代萬古霉素作為成人CDI治療的首選藥物[20］。目前，國外正在進(jìn)行CDI患兒的達(dá)霉素三期臨床試驗(yàn)，研究[21］發(fā)現(xiàn)與萬古霉素相比，非達(dá)霉素耐受性良好，在CDI患兒中顯示出更高的治愈率。美國FDA和歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）批準(zhǔn)將其用于CDI患兒（EMA將兒科患者定義為體重至少為12.5 kg；FDA將兒科患者定義為6月齡及以上的CDI患兒）[22-23］。如果使用甲硝唑或萬古霉素治療CDI初期，非達(dá)霉素可以作為首次CDI復(fù)發(fā)的首選藥物，但在反復(fù)感染時(shí)需要調(diào)整非達(dá)霉素的劑量或應(yīng)用萬古霉素序貫減量方案等，但國內(nèi)目前尚未開展非達(dá)霉素的應(yīng)用。

2.3 其他抗菌藥物 其他的治療藥物還有替考拉寧、替加環(huán)素、利福昔明等。替考拉寧是一種糖肽類藥物，具有抗艱難梭菌活性，但關(guān)于其抗菌療效的研究較少，目前研究主要集中于成人，暫無針對兒童的相關(guān)研究。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究[24］比較了萬古霉素與替考拉寧在重癥CDI患者中的療效，發(fā)現(xiàn)替考拉寧有更高的治愈率（90.7%比79.4%）和更低的復(fù)發(fā)率（9.3%比34.3%），但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗生素，可用于治療重癥CDI患者。一項(xiàng)回顧性觀察隊(duì)列研究[25］將替加環(huán)素單藥與標(biāo)準(zhǔn)治療（口服萬古霉素聯(lián)合靜脈甲硝唑）進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示接受替加環(huán)素治療后治愈率更高、并發(fā)癥更少。利福昔明是一種非氨基糖甙類抗生素，2017年指南推薦其可用于RCDI患者在使用萬古霉素后的序貫治療[4］。美國FDA批準(zhǔn)利福昔明用于治療≥12歲的旅行者腹瀉、難治性炎癥性腸病和小腸細(xì)菌過度生長，因此2017年指南也提出利福昔明可用于治療CDI患兒[4］。

3 腸菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）

FMT是指將健康人（供體）糞便中分離的菌群、病毒等多種微生物，食物分解消化后產(chǎn)物，微生物的各種代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質(zhì)等，通過鼻胃管、十二指腸管、胃鏡和結(jié)腸鏡等途徑注入患者（受體）腸道內(nèi)，以重建腸道菌群平衡，修復(fù)腸黏膜屏障，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，治療特定腸道內(nèi)和腸道外疾病的一種特殊方法[4］。FMT可用于標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療失敗的多次復(fù)發(fā)的CDI患兒，研究[26］顯示，F(xiàn)MT治療CDI的成功率為81%～90%。FMT亦成功應(yīng)用于治療IBD合并RCDI，并且目前尚無研究顯示其會加重IBD本身的癥狀[27］。

通過不同途徑的FMT治療RCDI患兒的成功率為90%～100%[28］。除了FMT的有效性以外，有研究[29］顯示，F(xiàn)MT可改善患兒的腸道菌群。FMT也可用于免疫功能低下的患者。在一項(xiàng)多中心回顧性研究[30］中，共納入80例免疫功能低下、復(fù)發(fā)、難治或嚴(yán)重CDI的患者，其中有5例為6.5～15.0歲年齡段的兒童接受FMT治療。雖然該研究未對兒童免疫缺陷進(jìn)行詳細(xì)描述，但其結(jié)果表明，單次FMT治愈率為78%，且隨訪12周后無復(fù)發(fā)。美國一項(xiàng)大型多中心回顧性研究[31］納入了335例接受FMT治療且隨訪時(shí)間超過2個月的患者（年齡范圍11個月～23歲），結(jié)果顯示271例（80.9%）患者治愈，單次FMT治愈率為86.6%。FMT在成人疾病中應(yīng)用廣泛，目前尚無關(guān)于FMT治療兒童疾病的標(biāo)準(zhǔn)。由于FMT治療CDI的有效性已得到了普遍認(rèn)同，美國胃腸病協(xié)會在2013年提出了關(guān)于FMT治療CDI的共識，內(nèi)容涵蓋腸道準(zhǔn)備、劑量、患者和捐獻(xiàn)者的評估等[32］，2017年指南也指出FMT可用于治療RCDI[4］。我國也在2016年提出關(guān)于兒童FMT的共識，內(nèi)容涵蓋準(zhǔn)備條件、操作流程、供者的選擇、禁忌證等[33］。

FMT治療兒童RCDI需動態(tài)評估其腸道菌群變化情況并適當(dāng)調(diào)整糞菌的劑量。在許多臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用FMT治療難治性CDI或RCDI均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但FMT應(yīng)用于兒童的安全性和有效性尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)來證明。有限的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)MT治療兒童復(fù)發(fā)性CDI后，部分患兒發(fā)生的并發(fā)癥包括腹痛、嘔吐、稀便等，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)[29，34］。FMT可能會導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，因此，應(yīng)全面評估潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并對患者進(jìn)行長期的系統(tǒng)性隨訪，以監(jiān)測不良反應(yīng)。

4 新興治療

CDI單抗Bezlotoxumab（Zinplava）是一種針對艱難梭菌毒素B的新型靶向治療藥物，已被美國FDA批準(zhǔn)上市，并進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，2022年美國胃腸病協(xié)會推薦其可用于治療高?；颊咭灶A(yù)防復(fù)發(fā)[35］。其他治療還有熊去氧膽酸、分子藥物如RS3123可通過抑制細(xì)菌蛋氨酸t(yī)RNA合成酶阻斷蛋白質(zhì)合成[36］。

5 預(yù) 防

某些藥物可能起到預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的作用，研究[37］顯示，在結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)抗生素（通常是甲硝唑或萬古霉素）治療后應(yīng)用利福昔明有預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的作用。此外，應(yīng)用益生菌也可預(yù)防CDI。近年的多項(xiàng)研究[38-39］顯示，使用微生態(tài)制劑如RBX2660、SER-109、VE303等也可起到預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的作用。艱難梭菌毒素抗體和疫苗也在研發(fā)中，未來可能會得到應(yīng)用。

總之，目前兒童CDI的治療可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。非達(dá)霉素已被證明在兒童CDI治療結(jié)束后30 d內(nèi)的持續(xù)臨床應(yīng)答優(yōu)于萬古霉素，但在國內(nèi)尚無應(yīng)用，且目前缺乏比較兒童使用甲硝唑與萬古霉素和（或）非達(dá)霉素的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。RCDI的治療應(yīng)根據(jù)既往治療中使用的藥物方案進(jìn)行調(diào)整。FMT可有效應(yīng)用于多次復(fù)發(fā)的CDI。此外，需對兒童CDI治療方案進(jìn)一步開展前瞻性研究，以獲得更全面的循證依據(jù)。