Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 在肺癌分期及預(yù)后中的價值

錢琴 陸云霞 喬正博 王衛(wèi)陽★

肺癌作為臨床上常見的癌癥，其發(fā)生與患者的職業(yè)、吸煙史、電離輻射以及環(huán)境等因素有關(guān)，臨床癥狀多表現(xiàn)為咳血、咳嗽、胸痛等，具有家族聚集性，對患者常造成身體負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。由于早期肺癌缺乏典型癥狀，患者確診時常處于中晚期，錯失手術(shù)治療的最佳時機(jī)，同時影像學(xué)手段診斷小的、中心型肺癌的靈敏度較低［2］?，F(xiàn)行TNM 分期檢查較為繁瑣，肺癌發(fā)病早期無特異癥狀，人們?nèi)狈z查意識。血清學(xué)指標(biāo)是近年來應(yīng)用較為廣泛的輔助檢查手段，對患者影響較小且無創(chuàng)，具有較高的特異度和靈敏度，醫(yī)生和患者對該檢測手段較為認(rèn)可［3］。本研究探討胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、細(xì)胞角蛋白19 片段（Cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）在不同分期的肺癌患者中的表達(dá)水平，同時分析其預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月至2022 年11 月安徽省胸科醫(yī)院收治的104 例肺癌患者作為研究對象，男71例，年齡20～83 歲，女33 例，41～82 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》［4］中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③凝血功能正常；④病歷資料完整；⑤自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾?。虎谡J(rèn)知功能不正常；③入組前2 周內(nèi)服用過抗凝藥物；④心功能Ⅲ，Ⅳ級。根據(jù)TNM 分期將患者分為早期組（Ⅰ～Ⅱ期，n=43）和中晚期組（Ⅲ～Ⅳ期，n=61），根據(jù)院內(nèi)28 d 結(jié)局分為預(yù)后良好組（體重增加≥2 kg，n=36）和預(yù)后不良組（體重增加＜2 kg，n=68）。本研究經(jīng)安徽省胸科醫(yī)院理委員會批準(zhǔn)開展。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

通過問卷調(diào)查以及患者的病例信息收集患者的年齡、性別、文化程度、婚姻狀態(tài)、手術(shù)治療、腫瘤家族史、飲酒史、吸煙史、病理類型等臨床資料。

1.2.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測

于患者入院次日清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，以3 000 r/min 的速度，半徑15 cm 的條件離心10 min，分離血清，將其置于-70℃的條件下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Cys-C、Hcy 水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CYFRA21-1 水平［5-6］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logist 回歸分析影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素；采用受試者工作特征曲線（ROC）以及曲線下面積（AUC）分析血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的價值；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同TNM 分期肺癌患者的血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 水平比較

早期組和中晚期組的性別、婚姻狀態(tài)、手術(shù)治療史、腫瘤家族史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。早期組和中晚期組的年齡、文化程度、飲酒史、吸煙史、病理類型以及血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1水平比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同TNM 分期肺癌患者的血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 和一般資料的比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of serum Cys-C，Hcy，CYFRA21-1 and general data in patients with different TNM stages of lung cancer［（±s），n（%）］

表1 不同TNM 分期肺癌患者的血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 和一般資料的比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of serum Cys-C，Hcy，CYFRA21-1 and general data in patients with different TNM stages of lung cancer［（±s），n（%）］

2.2 血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 與肺癌患者TNM 分期的關(guān)系分析

Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 與肺癌患者TNM 分期均呈正相關(guān)（r=0.642、0.597、0.613，P＜0.05）。

2.3 影響肺癌患者預(yù)后不良的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡＞60 歲、有飲酒史、有吸煙史、病理類型為鱗癌以及血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 高水平、TNM 分期Ⅲ期均為肺癌患者預(yù)后不良的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響肺癌患者預(yù)后不良的單因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of poor prognosis in lung cancer patients［（±s），n（%）］

表2 影響肺癌患者預(yù)后不良的單因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of poor prognosis in lung cancer patients［（±s），n（%）］

2.4 影響肺癌患者預(yù)后不良的多因素Logistics 回歸分析

以肺癌患者的院內(nèi)28 d 結(jié)局（體重增加≥2 kg=0，體重增加＜2 kg=1）作為因變量，以年齡（≤60 歲=0，＞60 歲=1）、飲酒史（無=0，有=1）、吸煙史（無=0，有=1）、病理類型（腺癌=0，鱗癌=1，其他類型=2）、TNM 分期（Ⅰ期=0、Ⅱ期=1、Ⅲ期=2）以及血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 作為自變量進(jìn)行多因素Logistics 回歸分析。多因素Logistics 回歸分析結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、病理類型、TNM 分期以及血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 均為肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響肺癌患者預(yù)后不良的多因素Logistics 回歸分析Table 4 Logistics regression analysis of multiple factors influencing poor prognosis of lung cancer patients

2.5 血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的價值分析

繪制血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的ROC 曲線，ROC 曲線顯示，血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 單獨(dú)以及聯(lián)合檢測預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的AUC 為0.842、0.761、0.755、0.916。見表4、圖1。

圖1 Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of Cys-C，Hcy and CYFRA21-1 in predicting poor prognosis of lung cancer patients

表4 血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 對肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測價值Table 4 Predictive value of serum Cys-C，Hcy and CYFRA21-1 for poor prognosis in patients with lung cancer

3 討論

肺癌的發(fā)病率以及死亡率常年居于惡性腫瘤首位，我國每年約有60 萬人死于肺癌。由于肺癌的發(fā)病較為隱匿，臨床缺乏典型特征，大部分患者確診時已處于中晚期，錯失最佳根治時機(jī)。臨床上多以CT 檢查判斷肺癌患者的臨床分期，同時TNM 分期也是術(shù)前手術(shù)術(shù)式選擇的指征［7］。由于CT 設(shè)備較為昂貴，且對人員操作有技術(shù)要求，同時以CT 檢查結(jié)果判斷TNM 分期較為繁瑣，不利于臨床廣泛應(yīng)用［8］。血清學(xué)指標(biāo)是臨床上常用于診斷及評估預(yù)后的常用手段。因此，目前臨床上將能夠反映肺癌分期以及預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)的研究作為腫瘤研究熱點(diǎn)。

CysC 作為一種半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，是由有核細(xì)胞產(chǎn)生的，在體液中存在，能夠自由的通過腎小球?yàn)V過率。有研究［9］表明，CysC 與肺癌患者的病情進(jìn)展相關(guān)。Hcy 作為一種含硫氨基酸，在體內(nèi)經(jīng)過蛋氨酸脫甲基生成，有研究［10］表明，Hcy在結(jié)直腸癌、卵巢癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、頭頸部腫瘤等患者中均過度表達(dá)。CYFRA21-1 作為角蛋白19 的可溶片段，是一種腫瘤標(biāo)志物，廣泛存在于上皮細(xì)胞中。當(dāng)上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化時，會使得蛋白酶被激活并且大量降解角蛋白，使得血清中的CYFRA21-1 含量大幅上升。肥胖主要是由于環(huán)境、飲食以及日常生活習(xí)慣改變導(dǎo)致的，體重較大的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越高，生存時間較短，有研究［11］表明，體重指數(shù)較大的患者的恢復(fù)速度較慢，住院費(fèi)用較多，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同時減緩患者的恢復(fù)，不利于患者預(yù)后。本研究結(jié)果表明肺癌早期組的血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 低于肺癌晚期組，預(yù)后不良組的血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 水平高于預(yù)后良好組，Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 與肺癌患者的疾病分期密切相關(guān)，且Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 均為肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。在腫瘤細(xì)胞分裂增殖的時候，需要大量葉酸參與核酸的合成，導(dǎo)致體內(nèi)的Hcy 大量堆積，而CysC 在體內(nèi)能夠與半胱氨酸蛋白酶結(jié)合從而抑制Hcy 的活性，使得CysC在肺癌患者體內(nèi)代償性增高，同時CysC 還與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此CysC 在腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ的患者內(nèi)的表達(dá)更高，CysC 高表達(dá)的患者說明其體內(nèi)的腫瘤分裂較快，且可能已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致CysC 高表達(dá)的患者的預(yù)后不佳［12］。當(dāng)肺癌發(fā)生時，機(jī)體的Hcy 會過度表達(dá)，而Hcy 產(chǎn)生的細(xì)胞、基因毒性等會促進(jìn)原癌基因的激活以及增殖，從而促進(jìn)肺癌的病程發(fā)展，使得Hcy 高表達(dá)的患者的預(yù)后較差［13］。CYFRA21-1 在中晚期患者中高表達(dá)是由于腫瘤發(fā)展至中晚期時，其細(xì)胞已發(fā)生大量增殖，出現(xiàn)分化現(xiàn)象，導(dǎo)致各種腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)過度表達(dá)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞凋亡或者裂解時，血清中的CYFRA21-1 水平會明顯提高［14-15］。

本研究采用ROC 曲線對Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的價值進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 聯(lián)合檢測預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良的AUC 為0.916，高于三者單獨(dú)檢測的預(yù)測價值。

綜上所述，血清Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 可用于肺癌患者的分期診斷，且聯(lián)合檢測Cys-C、Hcy、CYFRA21-1 對肺癌預(yù)后的預(yù)測具有一定臨床價值，能夠彌補(bǔ)單一指標(biāo)在臨床診斷的局限性。但本研究采集的樣本量較小，未來將進(jìn)一步完善研究。