福建省第二類體外診斷試劑注冊申報資料常見問題匯總分析

朱玉婷 李茜茜 陳鷺穎 莊波陽

體外診斷試劑（In Vitro Diagnostic，IVD）產(chǎn)業(yè)，隨著人們健康意識增強(qiáng)，診斷技術(shù)的進(jìn)步，近年來，整體正處于周期景氣的高點，有數(shù)據(jù)顯示我國人均IVD 消費(fèi)額為1.5 美元/年，發(fā)達(dá)國家則達(dá)到25～30 美元/年，仍有較大發(fā)展空間［1］。同時相關(guān)的法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則等配套監(jiān)管法規(guī)體系也在不斷推陳出新，以適應(yīng)行業(yè)的發(fā)展［2］。當(dāng)前，我國的IVD 產(chǎn)品審評體系已實現(xiàn)了從核對式審評、研究式審評到風(fēng)險式審評的新階段［3］。在這樣的新形勢下，本文將對2019 年至2021 年福建省IVD 產(chǎn)品注冊審評資料（不含變更、延續(xù)）常見問題進(jìn)行匯總分析，并提出建議，以期幫助提高企業(yè)編寫申報資料的質(zhì)量，縮短注冊申報周期。

1 2019 至2021 年福建省IVD 產(chǎn)品申報概況

從福建省近3 年IVD 產(chǎn)品的獲證情況來看，產(chǎn)品數(shù)量呈逐年上升的趨勢，見圖1，其中首次注冊的IVD 產(chǎn)品主要是以熒光免疫層析法為主，每年占總獲證數(shù)量50%以上，見圖2，有數(shù)據(jù)顯示我國POCT 行業(yè)近年增速超過20%，但存在著產(chǎn)業(yè)上游發(fā)展落后，中游產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重的現(xiàn)象［4］，且目前已發(fā)布的IVD 相關(guān)指導(dǎo)原則較多是基于抗原、抗體反應(yīng)的化學(xué)發(fā)光、酶聯(lián)免疫法等傳統(tǒng)方法學(xué)為主，故熒光免疫層析法產(chǎn)品注冊申報資料存在的問題普遍較多。

圖1 福建省IVD 產(chǎn)品獲證情況Figure 1 Certification of IVD products in Fujian Province

圖2 福建省IVD 首次注冊產(chǎn)品方法學(xué)分布情況Figure 2 Methodology distribution of registered IVD products in Fujian Province

2 注冊申報資料常見問題匯總分析

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5 號）［5］、《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布IVD 注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014 年第44 號）［6］的要求，收集2019 年至2021 年本人參與的130 個IVD 產(chǎn)品首次注冊補(bǔ)充資料通知書，并對內(nèi)容進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示，共存在缺陷項目683 條，其中產(chǎn)品說明書/標(biāo)簽（34.41%）、分析性能評估資料（28.11%）、產(chǎn)品技術(shù)要求（9.52%）、穩(wěn)定性研究資料（8.78%）、臨床評價資料（8.20%）這5 大類型的問題占比較高，合計占總?cè)毕蓓椖康?9.02%，見表1。主要存在的問題包括以下5 個方面，見圖3，需明確/確認(rèn)的研究資料（36.16%）、缺少研究資料（31.63%）、研究資料與結(jié)論不一致（19.03%）、文字描述不規(guī)范（5.42%）、不符合指導(dǎo)原則/行標(biāo)（2.34%）。

表1 注冊申報資料常見問題類型分布Table 1 Distribution of common problems on registration material

圖3 申報資料常見問題匯總Figure 3 The pie chart of common questions on registration material

3 申報資料常見主要問題

3.1 分析性能評估資料

產(chǎn)品的分析性能評估資料是企業(yè)研究產(chǎn)品性能、制定產(chǎn)品技術(shù)要求、編寫說明書的重要依據(jù)。在企業(yè)提交的分析性能評估資料中存在的問題占比排第2 位，主要涉及以下幾個方面：①需明確/確認(rèn)的研究資料：所用儀器的具體信息；分析性能評估所用樣本的具體來源等信息；全血樣本的采樣部位（靜脈全血或者指尖血）；準(zhǔn)確度回收試驗所用樣本的溯源信息；空白限、最低檢出限值確定的依據(jù)；干擾試驗、分析特異性指標(biāo)及濃度選擇的依據(jù)；校準(zhǔn)品、質(zhì)控品原料的來源、主要成分、配制方法等信息；校準(zhǔn)品的溯源鏈。②缺少研究資料：在所有適用機(jī)型上的分析性能評估資料；不同包裝規(guī)格的差異性分析資料；線性區(qū)間建立資料；基質(zhì)效應(yīng)的研究資料；可報告范圍最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液的驗證資料；抗凝劑的干擾試驗；紅細(xì)胞壓積對全血樣本檢測結(jié)果的影響；臨床樣本對校準(zhǔn)品賦值的確認(rèn)。③不符合指導(dǎo)原則/行標(biāo)：當(dāng)申報項目有國家標(biāo)準(zhǔn)品時準(zhǔn)確度試驗未采用國家標(biāo)準(zhǔn)品計算相對偏差；重復(fù)性試驗未采用至少2 個濃度的樣本進(jìn)行評估，且缺少醫(yī)學(xué)決定水平附近樣本［7］；干擾試驗、分析特異性試驗未選擇至少兩個濃度水平的分析物樣本進(jìn)行評估，且至少有一個濃度包含醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上下限。企業(yè)在研究這部分內(nèi)容時，應(yīng)確保其研究結(jié)論與最終確定的產(chǎn)品技術(shù)要求及說明書內(nèi)容一致性，研究內(nèi)容應(yīng)有充分的依據(jù)，且注意研究資料的準(zhǔn)確性、完整性、科學(xué)性、邏輯性。

3.2 陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料

產(chǎn)品的參考區(qū)間或醫(yī)學(xué)決定水平是臨床輔助診斷的判定依據(jù)，大部分項目可采用健康人群的95%參考區(qū)間確定其范圍，部分項目可能存在不同的醫(yī)學(xué)決定水平，需要企業(yè)根據(jù)項目的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行確定或驗證。主要問題涉及以下幾個方面：①需明確/確認(rèn)的研究資料：正常人及陽性樣本的納入依據(jù)；參考區(qū)間所用樣本的來源、年齡、性別等基本信息。②缺少研究資料：對不同性別或年齡存在差異的參考區(qū)間進(jìn)行分析，并保證分層后的樣本量滿足要求。③研究資料與結(jié)論不一致：納入排除標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)期用途不一致；結(jié)論與說明書不一致。

3.3 穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要包括：儲存穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性和使用過程中不利條件的穩(wěn)定性研究?？傮w來說，企業(yè)對于有關(guān)產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究仍不夠重視，提交的穩(wěn)定性資料不夠全面，主要涉及以下幾個方面：①需明確/確認(rèn)的研究資料：實時穩(wěn)定性樣品為在質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)的批次；實時穩(wěn)定性試驗的具體溫濕度條件；實時穩(wěn)定性試驗是否包含稀釋液；樣本穩(wěn)定性研究資料所用的樣本類型。②缺少研究資料：對所有樣本類型（如血清、血漿、全血）的穩(wěn)定性評估資料；③研究資料與結(jié)論不一致：穩(wěn)定性試驗溫濕度條件與說明書【儲存條件及有效期】中的不一致。④不符合指導(dǎo)原則/行標(biāo)：運(yùn)輸穩(wěn)定性未根據(jù)實際的運(yùn)輸條件，基于對運(yùn)輸條件的認(rèn)知規(guī)定模擬運(yùn)輸條件。

3.4 臨床評價資料

臨床評價資料是產(chǎn)品能否滿足預(yù)期用途的重要確認(rèn)材料［8］，如遇問題，有可能面臨重新進(jìn)行臨床試驗或臨床評價的重大補(bǔ)正，問題主要涉及以下幾個方面：①需明確/確認(rèn)的研究資料：對比試劑的適用性，尤其當(dāng)考核試劑線性范圍較對比試劑寬時對比試劑選擇的依據(jù)；第三方復(fù)核的方法；離群值的判定標(biāo)準(zhǔn)；②缺少研究資料：臨床試驗的倫理委員會批件及備案件；臨床高值樣本的數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)超出絕對差值/相對差值控制限時的識別、分析；醫(yī)學(xué)決定水平處偏倚的分析；臨床評價樣本的原始信息表（可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和對比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息等）。③研究資料與結(jié)論不一致：臨床試驗納入排除的人群與產(chǎn)品預(yù)期用途不一致。

3.5 產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求作為上市后監(jiān)管的重要依據(jù)，首先應(yīng)符合相應(yīng)的指導(dǎo)原則、國行標(biāo)、國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的要求［9］，當(dāng)無相適應(yīng)的文件可參考時，企業(yè)可依據(jù)通用標(biāo)準(zhǔn)或類似項目的標(biāo)準(zhǔn)制定產(chǎn)品的性能指標(biāo)。問題主要涉及以下幾個方面：①需明確/確認(rèn)的研究資料：當(dāng)申報項目有國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時，采用國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確度試驗，當(dāng)無國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時，準(zhǔn)確度回收試驗所用的參考物質(zhì)應(yīng)標(biāo)明溯源信息；所用樣本的配制方法及濃度；校準(zhǔn)品的來源、配制方法、賦值過程及測量不確定度等信息。②研究資料與結(jié)論不一致：性能指標(biāo)的試驗方法與分析性能評估中的不一致。

3.6 說明書及標(biāo)簽

說明書［10］對使用者正確進(jìn)行檢驗工作及結(jié)果的判定都至關(guān)重要，但說明書中的問題占比居首位（34.41%），說明企業(yè)在編制說明書時不夠嚴(yán)謹(jǐn)，缺乏科學(xué)性［11］，主要涉及以下幾個方面：①需明確/確認(rèn)的研究資料：所用“全血”樣本的取樣部位（靜脈全血或指尖血）；主要組成成分、樣本稀釋液具體的成分及濃度等信息；單抗的生物學(xué)來源；ID 芯片包含的具體信息；不同批次試劑盒中各組分是否可以互換；校準(zhǔn)品的溯源性信息；試劑、校準(zhǔn)品、樣本緩沖液等組分的開封穩(wěn)定性溫濕度條件；影響試劑穩(wěn)定性的其他條件，如光照條件；樣本的可凍融次數(shù)等信息［12］；在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗。②缺少研究資料：預(yù)期用途缺少臨床背景情況的描述；上機(jī)穩(wěn)定性的研究資料；【儲存條件及有效期】中缺少生產(chǎn)日期及有效期的內(nèi)容；不同樣本類型加樣量的研究資料；【檢驗方法】缺少推薦質(zhì)控的方法，或推薦質(zhì)控品的適用性驗證資料。③研究資料與結(jié)論不一致：樣本穩(wěn)定性與試驗結(jié)果不一致；【參考區(qū)間】確定方法的描述與研究資料不一致；干擾試驗、HOOK 效應(yīng)、可報告范圍等結(jié)果的描述與分析性能評估資料不一致；【產(chǎn)品性能指標(biāo)】與產(chǎn)品技術(shù)要求不一致。④文字描述不規(guī)范：預(yù)期用途常描述不規(guī)范；【主要組成成分】誤寫為【主要組成成份】；適用機(jī)型的具體型號信息描述不規(guī)范。研究資料不能支持說明書描述的內(nèi)容。文字描述不規(guī)范、錯誤，研究資料與結(jié)論不一致是說明書和標(biāo)簽存在較多的問題，且在IVD 監(jiān)督抽驗中說明書或標(biāo)簽信息與注冊證不一致的情況也較為常見［13］，企業(yè)應(yīng)重視說明書或標(biāo)簽的編寫、變更工作，盡量避免文字性錯誤。

3.7 常見的統(tǒng)計學(xué)問題

正確性使用統(tǒng)計學(xué)方法直接關(guān)系到試驗結(jié)果與結(jié)論，企業(yè)應(yīng)關(guān)注統(tǒng)計學(xué)方法的適用性，確保數(shù)據(jù)結(jié)論可靠。主要問題如下：①數(shù)據(jù)在進(jìn)行配對t檢驗、person 相關(guān)分析前未先對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗。②數(shù)據(jù)在進(jìn)行多重比較時未采用校正的α（Bonferroni 校正）作為檢驗水準(zhǔn)。③重復(fù)測量的數(shù)據(jù)未采用重復(fù)測量的方差分析等相適應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析。④未對數(shù)據(jù)是否存在離群值進(jìn)行分析。⑤未對Kappa 值、r 值等統(tǒng)計量進(jìn)行假設(shè)檢驗［14］。⑥Bland-Altman 分析未采用95%LoA、95%LoA 的95%CI與臨床一致性界值進(jìn)行比較［15］。

4 結(jié)論與建議

綜上所述，企業(yè)對法規(guī)、申報資料要求、指導(dǎo)原則、國行標(biāo)的掌握仍不夠深入，在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段，對產(chǎn)品安全性有效性評價的證據(jù)提供不足，產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫與研究資料不一致，描述不規(guī)范、不合理的情況較多見，產(chǎn)品的臨床評價及產(chǎn)品穩(wěn)定性的驗證資料常不充分。針對以上問題，提出以下建議。①企業(yè)應(yīng)及時跟進(jìn)法規(guī)變化，并認(rèn)真研讀配套法規(guī)體系文件、指導(dǎo)原則等，及時組織員工培訓(xùn)，對于減少觸法風(fēng)險，加快產(chǎn)品上市至關(guān)重要。②提高注冊申報人的能力水平，培養(yǎng)專業(yè)化注冊申報隊伍，建立符合企業(yè)特色的注冊申報體系。③嚴(yán)格根據(jù)IVD 注冊申報資料要求提交申報資料，認(rèn)真核對申報資料，保證研究資料與結(jié)論的一致性，使內(nèi)容有序、符合邏輯。