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    鐵死亡關(guān)鍵蛋白磷酸化修飾的研究進展

    2023-09-05 03:29:01隋礎(chǔ)陽陳宇婷
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2023年10期
    關(guān)鍵詞:胱氨酸細胞膜激酶

    隋礎(chǔ)陽,陳宇婷,余 江★

    (1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院普通外科,廣東 廣州 510515 ;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院眼科,廣東 廣州 510280)

    翻譯后修飾是指在蛋白質(zhì)翻譯期間或結(jié)束后,發(fā)生于氨基酸殘基處的共價修飾[1]。磷酸化修飾是最常見、最重要的翻譯后修飾,它發(fā)生于底物蛋白絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)殘基,幾乎參與細胞的所有生命過程,如細胞分裂、蛋白質(zhì)分解、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達調(diào)控和蛋白質(zhì)相互作用等[2]。鐵死亡的概念于2012 年被Dixon 首次提出,是一種由不受限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的膜損傷引起的編程性細胞死亡[3]。氧化還原失調(diào)、鐵穩(wěn)態(tài)失衡是細胞發(fā)生鐵死亡的重要基礎(chǔ)[4]。本文就近年來研究較多的鐵死亡關(guān)鍵蛋白進行綜述,以期為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床轉(zhuǎn)化研究提供借鑒。

    1 氧化還原系統(tǒng)中的磷酸化

    氧化還原失調(diào)是鐵死亡的激發(fā)因素。xCT 蛋白行使胱氨酸/ 谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運功能,經(jīng)其攝取的胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸后參與還原劑谷胱甘肽(GSH)的生物合成。谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)以GSH 為底物,直接將有毒的脂質(zhì)氫過氧化物催化為無毒的脂質(zhì)醇,從而阻止鐵死亡的發(fā)生[5]。

    1.1 xCT

    在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中,雷帕霉素機制靶標復(fù)合物2(mTORC2)與xCT 相互作用并引起xCT 在S26位點的磷酸化,而S26 磷酸化進一步抑制xCT 介導(dǎo)的胱氨酸攝取和后續(xù)的GSH 合成,上述機制成功將生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與氨基酸代謝和氧化還原系統(tǒng)聯(lián)系起來[6]。另一項研究則發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中發(fā)生致癌突變的磷脂酰肌醇-3- 激酶(PI3K)引起xCT 在S26位點的磷酸化,上述過程被激酶Akt 抑制劑GDC-0068 和MK2206 強烈抑制,但不受雷帕霉素機制靶標復(fù)合物1(mTORC1)抑制劑的影響,這表明發(fā)生致癌突變的PIK3 可能通過Akt 或非mTORC1 下游的激酶介導(dǎo)xCT 在S26 位點的磷酸化[7]。進一步研究發(fā)現(xiàn),用氯喹抑制胰腺癌細胞自噬后,xCT 的亞細胞定位從細胞膜轉(zhuǎn)移到溶酶體,而將第26 位的絲氨酸突變?yōu)槟M磷酸化的谷氨酸(E)后發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)過表達的外源性xCT-S26E 無法定位在細胞膜,這提示我們xCT 在S26 位點磷酸化后無法在細胞膜正常定位,可能是胱氨酸攝取功能受損的重要機制[8]。宮頸癌細胞中xCT 在S8、T9、S11 位點的磷酸化水平與細胞周期相關(guān)[9]。此外,多項基于質(zhì)譜的研究也將xCT 的T15位點識別為磷酸化靶點[10-12]。

    1.2 GPX4

    目前已在豬心臟、大鼠睪丸和金倉鼠精子中檢測到GPX4 的磷酸化[13-15]。遺憾的是,目前尚無關(guān)于GPX4 蛋白磷酸化修飾的研究。質(zhì)譜分析表明,人GPX4 蛋白可能在S40 位點被磷酸化[16-17]。

    2 鐵穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)中的磷酸化

    鐵是鐵死亡的前提條件。細胞內(nèi)鐵的獲取主要由轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)介導(dǎo),該受體負責(zé)攝取與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的三價鐵[18]。膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(FPN)是目前已知唯一的鐵輸出蛋白,可將鐵轉(zhuǎn)運到細胞外[19]。

    2.1 TFRC

    在人乳腺上皮細胞中,集落刺激因子1 受體誘導(dǎo)TFRC 在S19 位點的磷酸化,但此位點磷酸化的具體功能未知[20]。在乳腺上皮細胞和乳腺癌細胞中,TFRC 的Y20 位點可被人表皮生長因子受體2 和SRC非受體酪氨酸激酶磷酸化[21-22]。在胃癌細胞中,研究人員將TFRC 的Y20 位點突變?yōu)椴荒鼙涣姿峄谋奖彼幔‵),發(fā)現(xiàn)所構(gòu)建的TFRC-Y20F 突變體嚴格定位于細胞表面,無法實現(xiàn)鐵轉(zhuǎn)運功能,而成纖維細胞生長因子受體2 介導(dǎo)TFRC 在Y20 位點的磷酸化,此位點磷酸化對于TFRC 途徑的鐵攝取至關(guān)重要[23]。在聯(lián)合免疫缺陷病中,TFRC 的Y20 位點被組氨酸取代,導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運功能下降,最終引起免疫缺陷[24]。此外,佛波醇酯同時引起TFRC 的細胞膜定位增加與S24 位點磷酸化,此位點的磷酸化由蛋白激酶C 誘導(dǎo)。然而,后續(xù)實驗證明TFRC 亞細胞定位與S24 位點磷酸化無直接關(guān)系,此位點磷酸化調(diào)控的下游功能至今尚不明確[25-27]。用有絲分裂抑制劑諾考達唑處理宮頸癌細胞,細胞周期不同階段TFRC 在Y20、S34 位點的磷酸化水平發(fā)生改變[28]。另一項基于宮頸癌細胞的研究則顯示,TFRC 在S19、Y20、T21 位點的磷酸化水平與細胞周期相關(guān)[9]?;诙囗椯|(zhì)譜分析,TFRC 的S7、S10、T52、S106、Y123、Y168、S195、S199、Y219、S326、S327、S338、Y402、S419、Y481、S499、Y503、Y523、Y611、S616、S620、T658、Y683、S687、S691 位點被識別為磷酸化靶點[9-11,16,29-32]。

    2.2 FPN

    Domenico 團隊的系列研究表明,肝臟分泌的鐵調(diào)素促進激酶JAK2 與定位于細胞膜的FPN 蛋白結(jié)合,JAK2 誘導(dǎo)FPN 在Y302 或Y303 任意位點磷酸化,磷酸化后的FPN 得以進入細胞質(zhì),又在K253 位點被泛素化,最終在蛋白酶體中被降解[33-34]。然而,其他研究團隊證明鐵調(diào)素不能引起FPN 磷酸化,JAK2 和FPN 在Y302 或Y303 位點的磷酸化均不能引起FPN亞細胞定位改變[35]。質(zhì)譜分析將FPN 的T419、T421位點識別為磷酸化靶點[36]。

    3 小結(jié)與展望

    磷酸化修飾是蛋白質(zhì)活性的重要調(diào)節(jié)因子,隨著鐵死亡研究的快速發(fā)展,通路關(guān)鍵蛋白的磷酸化修飾受到越來越廣泛的關(guān)注。然而,與P53 等經(jīng)典蛋白相比[37],我們對鐵死亡關(guān)鍵蛋白磷酸化修飾的研究才剛剛開始。抑制細胞死亡從而保護正常組織、促進細胞死亡從而抑制腫瘤生長都是很經(jīng)典的醫(yī)學(xué)研究策略,而基于磷酸化修飾調(diào)控鐵死亡的思路在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床轉(zhuǎn)化研究中顯示出巨大潛力,未來迫切需要對鐵死亡關(guān)鍵蛋白磷酸化修飾的靶點和功能進行更為深入的研究。

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