桃核承氣湯治療腦出血療效及安全性的Meta分析

劉 芹 鄒傲霜 鄧敏貞 劉建仁

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣州,510405; 2 廣東省中醫(yī)院,廣州,510405; 3 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣州,510405)

腦出血屬于一種原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血,其特征是閉合顱腔內(nèi)血量過多,病死率高,30%～40%的腦出血患者死于急性期,即使患者在腦出血發(fā)作中幸存,腦實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生的血腫也會(huì)引發(fā)一系列不良事件,導(dǎo)致繼發(fā)性損傷和嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損,給患者造成身體及精神上的巨大痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。腦出血后繼發(fā)損害的主要原因是腦組織水腫,可使病情惡化,嚴(yán)重者可致死[2]。要盡快地恢復(fù)神經(jīng)功能,緩解腦組織的受壓情況,就必須加快血腫的吸收。目前腦出血單用西藥的治療效果有限。研究表明,桃核承氣湯聯(lián)合西藥能更有效地治療腦出血。

目前針對(duì)桃核承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腦出血性疾病的療效開展了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials,RCTs),不足的是,單個(gè)研究的樣本量有限,且不同研究之間結(jié)果存在不一致性。因此,本Meta分析收集了桃核承氣湯治療腦出血的RCTs,旨在探討桃核承氣湯對(duì)于治療腦出血性疾病的療效和安全性,為桃核承氣湯的臨床使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索了4個(gè)英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed(National Library of Medicine)、EMBASE(Excerpt Medica Database)、Cochrane Library、Web of Science,4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫包括國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine,CBM)等;檢索自建庫至2021年10月15日的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索關(guān)鍵詞包括“桃核承氣湯”和“腦出血”“腦出血性疾病”“出血性腦血管意外”“出血性腦病”“腦溢血”;英文檢索關(guān)鍵詞為Taohe Chengqi Decoction、cerebral hemorrhage、hemorrhagic encephalopathy、hemorrhagic cerebrovascular accident。此外,在ClinicalTrials.gov上檢索未發(fā)表的試驗(yàn);在納入的研究中繼續(xù)檢索其引用的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 RCTs,不限制干預(yù)時(shí)間及研究的樣本量。

1.2.2 研究對(duì)象 符合全國第4屆腦血管疾病會(huì)議制定對(duì)于腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組為桃核承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;對(duì)照組予以西醫(yī)常規(guī)治療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊5.1.0版本的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為參考[4],2個(gè)評(píng)估者獨(dú)立按照手冊的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)7個(gè)條目依進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”歸類。

1.2.5 結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo) 有效率、腦出血量、腦出血癥狀評(píng)分、炎癥指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP)和降鈣素原(Procalcitonin,PCT)水平]和不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)診斷不符合;2)除桃核承氣湯加減口服及西醫(yī)常規(guī)治療外,還包括其他干預(yù)措施的文獻(xiàn);3)內(nèi)容或數(shù)據(jù)不全;4)重復(fù)發(fā)表。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 全國第4屆腦血管疾病會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.5 資料提取 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括以下方面:1)文獻(xiàn)的一般資料及研究特征;2)結(jié)局指標(biāo),包括有效率、腦出血量、腦出血癥狀評(píng)分、炎癥指標(biāo)和不良反應(yīng)。資料不全時(shí)通過電子郵箱聯(lián)系作者,并在ClinicalTrials.gov搜索相關(guān)信息。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,加權(quán)均方差(Weighted Mean Difference,WMD)用于腦出血量、腦出血癥狀評(píng)分、CRP和PCT水平等連續(xù)型變量數(shù)據(jù),相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR)用于二分類變量數(shù)據(jù);計(jì)算95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)和P值,P<0.05為差異有顯著意義。用納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)估(Q統(tǒng)計(jì)量和I2值),并根據(jù)I2選擇合適的效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步篩選文獻(xiàn)共獲得了687項(xiàng)研究,其中重復(fù)的研究有145項(xiàng)且已經(jīng)被剔除;復(fù)篩27項(xiàng)研究,排除其中16項(xiàng)研究,排除文獻(xiàn)包括2項(xiàng)屬于綜述的研究,5項(xiàng)研究內(nèi)容不符的文獻(xiàn),3項(xiàng)研究設(shè)計(jì)不符的研究,4項(xiàng)研究干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)和2項(xiàng)未報(bào)告結(jié)局指標(biāo)的研究。11項(xiàng)RCTs研究被最終納入本薈萃分析[5-15]。見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究表 最終納入了11項(xiàng)RCTs(n=811)[5-15];各研究樣本量在40～157例之間,隨訪時(shí)間在7 d至4周;平均年齡在51.17～69.56歲;平均血腫體積17.1～25.2 mL。見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 質(zhì)量評(píng)估 1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生:3項(xiàng)研究被劃分為“高風(fēng)險(xiǎn)”,因?yàn)檫@3項(xiàng)研究均未描述隨機(jī)分組的情況;2項(xiàng)研究被劃分為“低風(fēng)險(xiǎn)”;其余6項(xiàng)研究被歸為“不清楚”。2)11項(xiàng)研究均未描述施盲情況,且2組給藥方式不同破盲可能性大,因此關(guān)于分配隱藏、實(shí)施者和參與者施盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法這3個(gè)條目均評(píng)估為“高風(fēng)險(xiǎn)”。3)不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均為“低風(fēng)險(xiǎn)”。4)選擇性報(bào)道:11項(xiàng)研究被歸類為“不清楚”,因?yàn)檫@11項(xiàng)研究的具體研究方案均無法獲得。5)關(guān)于其他偏倚:本薈萃分析最終納入的11項(xiàng)研究均無明顯的其他偏倚來源,因此被歸類為“低風(fēng)險(xiǎn)”。見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 1)治療有效率的Meta分析:對(duì)7項(xiàng)研究進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.838;I2=0%)[6,8,10,12-15],7項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小運(yùn)用固定效應(yīng)模型合并后發(fā)現(xiàn)桃核承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)觀察組對(duì)于治療腦出血的有效率高于單純使用西醫(yī)治療的對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.12,95%CI為1.05～1.19,Z=3.65,P<0.001)。見圖2。

圖2 桃核承氣湯治療腦出血有效率的森林圖

2)腦出血量的變化:對(duì)5項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.042;I2=59.6%)[5,7,9,11,13],研究間異質(zhì)性大運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果表明5項(xiàng)研究合并,發(fā)現(xiàn)桃核承氣湯組降低腦出血量的作用優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.88,95%CI為-5.14～-2.61,Z=6.02,P<0.001)。見圖3。

圖3 桃核承氣湯治療腦出血對(duì)患者腦出血量影響的森林圖

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo) 1)腦出血癥狀評(píng)分:3項(xiàng)研究報(bào)道了癥狀平均評(píng)分[12-13,15],2項(xiàng)研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分[9,11],其中有2項(xiàng)研究報(bào)道了中風(fēng)癥狀積分[8-9]。對(duì)3項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果提示,納入的這3項(xiàng)研究間的異質(zhì)性大(P<0.001;I2=96.9%)[12-13,15]。合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)桃核承氣湯組降低腦出血癥狀評(píng)分的作用優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.72,95%CI為-7.38～-0.06,Z=1.99,P=0.046)。見圖4。

圖4 桃核承氣湯治療腦出血對(duì)患者腦出血癥狀評(píng)分影響的森林圖

2)炎癥指標(biāo):1項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)前后炎癥指標(biāo)的變化情況[10],因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。桃核承氣湯組較對(duì)照組而言能顯著降低血清CRP和PCT水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CRP為WMD=-11.47,95%CI為-17.82～-5.12,Z=3.54,P<0.001;PCT為WMD=-1.92,95%CI為-2.75～-1.09,Z=4.56,P<0.001)。見圖5。

圖5 桃核承氣湯治療腦出血對(duì)患者炎癥指標(biāo)影響的森林圖

3)不良反應(yīng):僅有1項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[10],桃核承氣湯組未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.4.3 發(fā)表偏倚分析 對(duì)治療有效率進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析,Begg′s檢驗(yàn)(P=0.368)和Egger′s檢驗(yàn)(P=0.114),檢驗(yàn)結(jié)果表明有效率結(jié)局指標(biāo)的薈萃分析結(jié)果穩(wěn)健,存在發(fā)表偏倚的可能性小。見圖6。

圖6 桃核承氣湯治療腦出血有效率的發(fā)表偏倚

3 討論

本Meta分析結(jié)果表明,桃核承氣湯治療腦出血能顯著提高治療有效率,減少腦出血量、腦出血癥狀評(píng)分、血清CRP和PCT值,且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

腦出血性疾病占所有腦卒中的20%～30%,腦出血性疾病的病死率及致殘率高,而其治療方案及臨床療效卻相對(duì)有限[16-17]。目前臨床上西醫(yī)治療主要采取的治療方案包括超早期止血處理、控制血壓及顱內(nèi)高壓、采用腦室內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療以及進(jìn)行顱腦微創(chuàng)手術(shù)等[18];然而,目前西醫(yī)內(nèi)科治療腦出血性疾病的療效有限,而外科手術(shù)治療需要嚴(yán)格把控手術(shù)指征且有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),在臨床上使用均有一定的局限性[19]。

腦出血性疾病屬于中醫(yī)的中風(fēng)范疇。中風(fēng)發(fā)病的病機(jī)多為氣機(jī)逆亂,上沖犯腦。桃核承氣湯屬于經(jīng)方,臨床上常用于治療中風(fēng)。桃核承氣湯組方嚴(yán)明精簡,全方由桃仁、大黃、芒硝、桂枝、甘草等5味藥物組成,屬于理血?jiǎng)?有解熱逐瘀之效[20]。本Meta分析匯總了11項(xiàng)有關(guān)桃核承氣湯治療腦出血性疾病的RCTs,結(jié)果表明桃核承氣湯治療腦出血能提高治療有效率,減少腦出血量、腦出血癥狀評(píng)分,降低血清CRP和PCT水平。腦出血時(shí),顱腦正常解剖結(jié)構(gòu)被破壞且出血局部壓力增大,血腫進(jìn)一步擴(kuò)大則主要是與腦出血腫塊相關(guān)的機(jī)械損傷的結(jié)果。繼發(fā)性損傷在很大程度上歸因于腦出血,并且可能取決于初始血腫體積、腦室體積或患者年齡。血腫的細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激等病理因素均可以不可逆轉(zhuǎn)地?fù)p害神經(jīng)血管腦組織,可產(chǎn)生血-腦屏障損害、腦水腫以及腦細(xì)胞死亡等一系列病理過程[21-22]?？梢?桃核承氣湯可以減少出血量、減少腦水腫,有利于減少有害的病理過程,從而實(shí)現(xiàn)更快和更有效的腦功能恢復(fù)。此外,炎癥反應(yīng)也是腦出血疾病中的重要病理機(jī)制。大腦中含有大量的吞噬細(xì)胞以及數(shù)量非常豐富占總膠質(zhì)細(xì)胞的10%～15%的小膠質(zhì)細(xì)胞,這些細(xì)胞在腦出血后幾分鐘內(nèi)被激活。腦出血后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的趨化因子和炎癥介質(zhì),炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及不同分子和細(xì)胞類型,主核因子κB協(xié)調(diào),這有助于將血源性炎癥細(xì)胞募集到腦出血損傷部位[21]。本研究表明桃核承氣湯可以改善炎癥反應(yīng),降低血清CRP和PCT等炎癥指標(biāo)水平,有利于改善病情。既往研究也表明,桃核承氣湯能降低血糖、血脂及纖維蛋白原水平,可抗血小板聚積,利于腦血流速度的維持,避免腦血栓進(jìn)一步擴(kuò)大,可以起到保護(hù)腦組織、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用;此外桃核承氣湯可以提高抗凋亡基因的表達(dá),進(jìn)而保護(hù)繼發(fā)性的神經(jīng)元損傷[23]。

本研究局限性包括納入的RCTs數(shù)量有限且其質(zhì)量普遍偏低,干預(yù)周期較短,遠(yuǎn)期療效及安全性數(shù)據(jù)缺乏;此外,部分結(jié)局指標(biāo)如腦出血量的變化和腦出血癥狀評(píng)分的異質(zhì)性較高,這可能與不同研究中受試者的年齡、腦出血嚴(yán)重程度、癥狀評(píng)分量表不同有關(guān),且腦出血癥狀評(píng)分評(píng)估過程中可能受主觀因素影響,因此對(duì)異質(zhì)性較大的研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎,有望更高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步探討論證。此外,僅有李敏捷等[9]對(duì)腦出血性疾病的死亡率進(jìn)行了報(bào)道,未來更多的研究應(yīng)當(dāng)增加死亡率作為結(jié)局指標(biāo)。最后,僅施偉國[10]的研究報(bào)道了桃核承氣湯治療腦出血的不良反應(yīng),期待今后的研究能進(jìn)一步探討中藥(桃核承氣湯)治療腦出血的安全性問題。

綜上所述,本Meta分析結(jié)果表明,桃核承氣湯治療腦出血能顯著提高治療有效率,減少腦出血量、腦出血癥狀評(píng)分,降低血清CRP和PCT水平,且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率;上述結(jié)論有待更多高質(zhì)量的RCTs進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突聲明:無。