針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路研究進(jìn)展

秦文秀 許軍峰 高 瑩 王坪霏 楊 婷 杜健強(qiáng)

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津,300381; 2 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津,300381; 3 天津中醫(yī)藥大學(xué),天津,301617; 4 甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅,蘭州,730000)

腦卒中,中醫(yī)稱(chēng)中風(fēng),因起病突然、病因復(fù)雜,病情演變迅速,與風(fēng)邪善行數(shù)變的特性極為相似。中風(fēng)首見(jiàn)于《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》:“夫風(fēng)之為病,當(dāng)半身不遂,或但臂不遂者,此為痹,脈微而數(shù),中風(fēng)使然?！盵1]臨床主要表現(xiàn)為突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼斜和言語(yǔ)不利等癥狀。中風(fēng)的病因病機(jī)較復(fù)雜,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載很多,但歸納起來(lái)不外乎火、風(fēng)、痰、瘀、虛、氣等,以上病理因素在一定條件下相互作用而發(fā)病[2]。腦卒中是全球第2大導(dǎo)致人類(lèi)死亡的疾病,指由供血血管突然閉塞或出血引起的一系列疾病,所以又將腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中[3],其中缺血性腦血管病占多數(shù)[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腦卒中病理機(jī)制涉及腦血管破裂或腦血流中斷引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬和細(xì)胞毒性等復(fù)雜過(guò)程,這些病理學(xué)改變導(dǎo)致神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的顯著損傷,所有這些都是腦損傷的核心節(jié)點(diǎn)[5]。腦卒中一旦發(fā)生,腦組織得不到足夠的血液供應(yīng)后,就會(huì)發(fā)生一系列的病理動(dòng)態(tài)演變過(guò)程,最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的急性壞死和神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡,從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀[6]。針刺治療腦卒中已有數(shù)千年歷史,針刺的雙向調(diào)節(jié)能激活興奮性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡和存活的多種分子和信號(hào)通路,通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、腦水腫形成、細(xì)胞凋亡,減輕氧化應(yīng)激損傷,促進(jìn)神經(jīng)與血管再生;改善腦部血液循環(huán)及血流流變學(xué)異常;提高腦損傷區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的功能和機(jī)體免疫功能以及改善甲皺微循環(huán)等來(lái)緩解和治療腦卒中及其并發(fā)癥、后遺癥[7-8]。目前針刺治療腦卒中的作用機(jī)制研究主要集中在蛋白表達(dá)和單通道方面,然而有關(guān)蛋白表達(dá)的相互作用及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控的證據(jù)并不多,所以需要對(duì)其信號(hào)通路進(jìn)行全面分析。

近年來(lái),鐵死亡成為醫(yī)學(xué)研究的高頻詞,有關(guān)鐵死亡誘導(dǎo)并伴隨多種疾病發(fā)生發(fā)展的研究層出不窮,而鐵死亡被證明是一種受調(diào)控的鐵依賴(lài)的非凋亡細(xì)胞死亡,參與了腦卒中后腦組織及神經(jīng)元損傷,鐵死亡抑制劑也在一些缺血性或出血性的腦卒中實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)[3]。這些發(fā)現(xiàn)揭示了神經(jīng)保護(hù)的新機(jī)制,并強(qiáng)調(diào)了腦卒中過(guò)程中鐵死亡扮演的重要角色。正因如此,研究者對(duì)針刺與鐵死亡相關(guān)性進(jìn)行了研究,以發(fā)現(xiàn)針刺治療腦卒中的作用機(jī)制?，F(xiàn)通過(guò)搜集整理相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)探析針刺抑制鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路,以完善針刺治療腦卒中的作用機(jī)制,進(jìn)一步推廣其臨床應(yīng)用。

1 鐵死亡

鐵死亡(Ferroptosis)與細(xì)胞凋亡、壞死和自噬不同,是一種由依賴(lài)鐵的脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)度積累引起的細(xì)胞調(diào)控死亡新形式[9]。在形態(tài)特征上,與其他細(xì)胞死亡不同,鐵死亡表現(xiàn)為細(xì)胞增大,線粒體體積減少,線粒體膜密度增加,線粒體嵴缺失或減少等[10]。在生物化學(xué)特征上,鐵死亡表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Fe2+和活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平的升高發(fā)生芬頓反應(yīng),半胱氨酸攝入量的減少,谷胱甘肽的耗竭,羥基、羥基自由基和脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的水平升高,生物膜中多聚不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等[11]。在機(jī)制及調(diào)節(jié)方式上,鐵死亡主要涉及鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝3個(gè)方面[12]。鐵死亡不僅與阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)、帕金森病(Parkinson Disease,PD)和缺血性腦卒中等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),也與病理性細(xì)胞變性和死亡相關(guān)[9,11,13]。

2 鐵死亡與腦卒中

2.1 鐵死亡與腦卒中的關(guān)系 鐵死亡作為一種可調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡,已經(jīng)被證實(shí)介導(dǎo)了腦卒中患者的神經(jīng)元退變和損傷,且鐵抑素對(duì)改善損傷有明顯的效果[14]。腦卒中時(shí)鐵死亡的發(fā)生與增加細(xì)胞內(nèi)Fe2+和脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量有關(guān),抑制鐵死亡能減輕腦卒中損傷,提示鐵死亡介導(dǎo)了腦卒中的損傷,成為了干預(yù)腦卒中的潛在靶點(diǎn)[15]。首先,腦缺血后通過(guò)抑制tau蛋白的表達(dá)致鐵積累,tau蛋白與神經(jīng)元結(jié)合從而促進(jìn)鐵外流。然后,過(guò)量的鐵通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),通過(guò)芬頓反應(yīng)促進(jìn)ROS的生成,從而促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)和膜損傷,最終引發(fā)相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞死亡[16]。MAGTANONG和DIXON在單側(cè)短暫性大腦中動(dòng)脈阻塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)的背景下進(jìn)行了鐵死亡和腦缺血的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究,表明MCAO導(dǎo)致受損半球鐵含量升高,這種鐵過(guò)度積累可能誘發(fā)鐵死亡[17]。由于腦出血后細(xì)胞裂解,大量釋放血紅蛋白,損傷部位激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞吞噬并降解血紅蛋白,進(jìn)一步釋放亞鐵,這種亞鐵在神經(jīng)元中積累,并作為催化劑,通過(guò)芬頓反應(yīng)形成羥基自由基,驅(qū)動(dòng)ROS的產(chǎn)生。當(dāng)谷胱甘肽過(guò)氧化酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)活性被抑制時(shí),脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡就會(huì)發(fā)生[18]。見(jiàn)圖1。更重要的是,腦卒中后受損組織中鐵含量明顯升高,而且用以前的方法(如阻斷興奮性毒性)并不能逆轉(zhuǎn),可能是因?yàn)樗鼈儧](méi)能阻斷鐵死亡,神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步受損。鐵死亡抑制劑,如鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1和Liproxstatin-1,在腦卒中后應(yīng)用中顯示了很好的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。這些結(jié)果有力地證明,鐵死亡的確在腦卒中和腦卒中后神經(jīng)元損傷中發(fā)揮了重要作用,有望成為逆轉(zhuǎn)腦卒中神經(jīng)功能缺損和改善預(yù)后的新靶點(diǎn)。

2.2 中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡的研究 中醫(yī)藥以其多組分、多通路、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),可同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的多種形式以治療腦卒中。大量研究從分子機(jī)制角度論證了中藥單藥或復(fù)方活性成分及針刺、艾灸等中醫(yī)治療手段能通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。中藥單藥包括黃芩、山豆根、虎杖、鉤藤、地黃、丹參、三七、紅花、牡丹皮、姜黃、遠(yuǎn)志、人參、白果、枇杷葉、余甘子、葛花、槐角、麻黃根、女貞子、沙棘、天麻等[20];中藥復(fù)方或中成藥包括醒腦靜注射液、大株紅景天注射液、腦泰方、安腦平?jīng)_方、補(bǔ)腎活血顆粒以及補(bǔ)陽(yáng)還五湯等[21-22]。中藥在這方面的研究較多且主要著眼于GPX4、缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia Inducible Factor-1,HIF-1)、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Ferroportin 1,FPN1)和谷胱甘肽(Glutathione,GSH)等具有氧化防御作用的調(diào)節(jié)通路,作用于多個(gè)相關(guān)靶點(diǎn),通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化作用,調(diào)節(jié)鐵代謝,減少細(xì)胞鐵內(nèi)流,弱化鐵的介導(dǎo)作用,從而干預(yù)鐵死亡[23]。但中藥藥物種類(lèi)豐富,復(fù)方構(gòu)成藥理復(fù)雜,調(diào)控鐵死亡的藥物研究仍處于起步階段,若想完全厘清何種藥物及提取物干預(yù)了鐵死亡對(duì)應(yīng)具體靶點(diǎn)或通路,針對(duì)性用藥尚有很長(zhǎng)一段路要走。非藥物療法通過(guò)鐵死亡途徑干預(yù)腦卒中的研究數(shù)量較少,目前主要集中在針刺方面。針刺通過(guò)調(diào)控鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞鐵代謝蛋白的表達(dá),減少腦組織鐵沉積,從而減輕腦卒中后鐵死亡引起的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡,達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用,改善運(yùn)動(dòng)功能障礙,并降低腦梗死程度[24-25]。電針已被證明可以通過(guò)上調(diào)FPN1、GSH、GPX4的表達(dá)和下調(diào)HAMP(鐵調(diào)素基因)的表達(dá)減輕腦卒中后的組織鐵負(fù)荷,減少鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激,同時(shí)促進(jìn)線粒體修復(fù),進(jìn)而發(fā)揮抑制鐵死亡的作用,并在腦卒中后的急性期、亞急性期發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26]?？傊?雖然通過(guò)中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡治療腦卒中是一個(gè)新方向,有望為治療腦卒中提供新靶點(diǎn),但是相關(guān)研究文獻(xiàn)相對(duì)較少,且大部分研究基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相對(duì)較少。

以下我們著重討論針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路。

3 針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

3.1 miR-23a-3p和NFE2L2信號(hào)通路 核轉(zhuǎn)錄因子紅系2樣2(Nuclear Factor,Erythroid 2 Like 2,NFE2L2)是一種主要的抗氧化調(diào)節(jié)因子,在鐵死亡通路中發(fā)揮著重要作用[27]。NFE2L2信號(hào)通路是一種抗氧化途徑,可以驅(qū)動(dòng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)與ROS水平有關(guān)的酶來(lái)調(diào)節(jié)鐵死亡的發(fā)生,針刺可以明顯激活NFE2L2信號(hào)通路以抵抗腦卒中出現(xiàn)的腦損傷。值得注意的是,miR-23a-3p的結(jié)合位點(diǎn)存在于NFE2L2中。下調(diào)miR-23a-3p對(duì)腦出血后的退行性神經(jīng)元數(shù)量、炎癥反應(yīng)和鐵死亡均有抑制作用,并能夠激活NFE2L2信號(hào)通路。針刺可通過(guò)降低miR-23a-3p的表達(dá),使NFE2L2易位增加、血紅素氧合酶-1和GPX4表達(dá)增加、鐵和ROS積累減少,從而緩解腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損[28]。

3.2 p62/Keap1/Nrf2信號(hào)通路 Sequestosome 1/p62是一種主要參與各種蛋白的運(yùn)輸、降解和破壞的銜接蛋白。Keap1依賴(lài)的降解泛素化是一個(gè)控制Nrf2的過(guò)程。Nrf2是氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,并作為抗氧化劑保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡[29]。然而,在氧化應(yīng)激過(guò)程中,p62與Keap1和Nrf2的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻止Keap1與Nrf2的結(jié)合,并產(chǎn)生Nrf2累積。可以推測(cè),針刺干預(yù)可通過(guò)觸發(fā)抗氧化通路p62/Keap1/Nrf2,并導(dǎo)致FTH1和GPX4上調(diào),這些因子參與減少鐵超載,減輕腦卒中后鐵死亡引起的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,從而加快腦卒中后的恢復(fù)[30]。有證據(jù)表明,在腦卒中后針刺干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)p62/Keap1/Nrf2抗氧化信號(hào)通路來(lái)保護(hù)腦組織,而p62/Keap1/Nrf2抗氧化信號(hào)通路是通過(guò)Nrf2的轉(zhuǎn)錄刺激來(lái)調(diào)控鐵死亡的,這與ROS和鐵穩(wěn)態(tài)有關(guān)[31]。腦卒中后針刺治療可使p62、Nrf2、GPX4和FTH1的表達(dá)增多,Keap1的表達(dá)減少,從而減少神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)線粒體收縮,增加線粒體外膜直徑,抑制神經(jīng)元死亡,減少腦卒中后神經(jīng)行為異常。

3.3 α7nAChR介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號(hào)通路 針刺治療可通過(guò)α7亞基的煙堿型乙酰膽堿受體(α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor,α7nAChR)介導(dǎo)的Janus激酶2(Janus Kinase,JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transducers and Activators of Transduction 3,STAT3)信號(hào)通路減輕慢性腦低灌注后的認(rèn)知缺陷,提供強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)并抑制炎癥介質(zhì)的釋放[32]。α7nAChR是一種表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的配體門(mén)控離子通道,主要參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。α7nAChR激動(dòng)劑能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放,保護(hù)神經(jīng)元免受多種腦損傷,特別是缺血損傷。針刺通過(guò)激活α7nAChR及其下游JAK2/STAT3通路促進(jìn)大腦低灌注后認(rèn)知功能恢復(fù),并具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。此外,α7nAChR通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)JAK2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3的信號(hào)表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),這為針刺治療腦卒中提供了新的見(jiàn)解。CHEN等[33]經(jīng)研究證實(shí)STAT3是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子,調(diào)控STAT3表達(dá)能誘導(dǎo)或抑制鐵死亡。

3.4 cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路 海馬在記憶的形成中起著重要的作用,海馬一旦病變,則會(huì)出現(xiàn)中度可靠的順行性記憶損害。環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)/cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A(cAMP-dependent Protein Kinase,PKA)/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP Response Element-binding Protein,CREB)通路參與了針刺增強(qiáng)認(rèn)知的作用,該通路的激活對(duì)實(shí)現(xiàn)針刺改善認(rèn)知功能至關(guān)重要。針刺可通過(guò)上調(diào)cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路改善海馬功能,逆轉(zhuǎn)腦卒中高頻刺激下突觸強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-term Potentiation,LTP)受損,這是針刺改善腦卒中認(rèn)知功能的一種分子機(jī)制[34]。WANG等[35]提出CREB能刺激GPX4轉(zhuǎn)錄抑制鐵死亡,而腦卒中伴隨著鐵死亡,故cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路可能是針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的通路之一。

3.5 PI3K/AKT信號(hào)通路 磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphoinositol 3 Kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)信號(hào)通路通過(guò)抑制B細(xì)胞淋巴瘤蛋白2(B Cell Lymphoma Protein-2,Bcl-2)/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X Protein,Bax)的比值發(fā)揮抗細(xì)胞死亡作用。針刺通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)大鼠腦梗死(Cerebral Infarction,CI)后神經(jīng)血管單元的修復(fù),從而對(duì)神經(jīng)血管單元起到保護(hù)作用[36]。針刺可激活PI3K/AKT通路,增加缺血腦組織中PI3K激活因子腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Glial Cell Line-derived Neurotrophic Factor,GDNF)的血清分泌水平,上調(diào)抗凋亡Bcl-2/Bax比值,從而保護(hù)神經(jīng),抑制腦細(xì)胞死亡[37]。LIU等[38]發(fā)現(xiàn)激活PI3K/AKT通路可以減輕或抑制鐵死亡。因此,通過(guò)針刺激活PI3K/AKT信號(hào)通路抑制腦細(xì)胞死亡是一種很有前景的腦卒中治療策略。

3.6 p38 MAPK信號(hào)通路 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 Mitogen-activated Protein Kinases,p38 MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦損傷及缺血耐受密切相關(guān)。在腦損傷等病理?xiàng)l件下,谷氨酸過(guò)度釋放到突觸間隙,激活含nr2b的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體亞基2B(N-methyl-D-aspartate(NMDA)Receptor Subunit 2B,GluN2B),使細(xì)胞內(nèi)鈣超載,超載的鈣會(huì)激活細(xì)胞質(zhì)中的m-鈣蛋白酶,進(jìn)而誘導(dǎo)STEP61的酶反應(yīng),抑制p38 MAPK的去磷酸化,最終通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[39]。鐵死亡是一種氧化應(yīng)激損傷,p38 MAPK信號(hào)通路的激活參與了氧化應(yīng)激損傷和突觸可塑性損傷[40]。針刺表現(xiàn)出對(duì)p38 MAPK通路的雙重調(diào)節(jié)功能,減少β淀粉樣蛋白在大腦中的沉積,改善患者的學(xué)習(xí)和記憶能力,有助于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀和功能的全面改善[41]。針刺能有效下調(diào)反應(yīng)性星形細(xì)胞,為腦卒中提供神經(jīng)保護(hù),其機(jī)制可能是激活p38 MAPK/CREB信號(hào)通路,從而阻止缺血皮質(zhì)半暗區(qū)第2個(gè)線粒體衍生的半胱氨酸蛋白酶激活劑(Second Mitochondria-derived Activator of Caspase/Direct Inhibitor of Apoptosis Protein(IAP)-binding Protein With Low PI,Smac/Diablo)易位,恢復(fù)X染色體連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked Inhibtor of Apoptosis Protein,XIAP)介導(dǎo)的胱天蛋白酶(Caspase-3)抑制[42]。

3.7 BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路 BDNF在星形膠質(zhì)細(xì)胞中調(diào)節(jié)氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子Nrf2以及星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用的失調(diào)和星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2激活不足可能導(dǎo)致神經(jīng)元特別是多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡。BDNF在星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的相互作用,星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2表達(dá)以及線粒體活性的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用[43]。針刺可以通過(guò)刺激ATP激活單核細(xì)胞,增加BDNF的表達(dá),從而激活Nrf2抑制鐵死亡保護(hù)神經(jīng)[44]。BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族在針刺誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,這將為針刺治療腦卒中的本質(zhì)提供重要的見(jiàn)解。

3.8 PGC-1α/TFAM信號(hào)通路 大腦是一個(gè)高能量消耗的器官,在很大程度上依賴(lài)三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP),ATP負(fù)責(zé)提供能量以維持大腦功能,一旦ATP耗盡,大腦中的細(xì)胞損傷可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(Peroxisome Proliferator-activated Receptorγ Coactivator-1α,PGC-1α)/線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Mitochondrial Transcription Factor A,TFAM)通路是線粒體呼吸功能的重要分子機(jī)制。鐵死亡引起細(xì)胞死亡的中心是由TFAM下調(diào)介導(dǎo)的,TFAM可作為一種鐵死亡的拮抗劑[45]。針刺對(duì)MCAO大鼠缺血損傷有一定的保護(hù)作用,能增加腦卒中大鼠ATP釋放和保存,最終改善神經(jīng)缺陷和運(yùn)動(dòng)功能障礙,這種作用可能受到PGC-1α/TFAM信號(hào)通路激活的正調(diào)控[46]。

3.9 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)是一類(lèi)高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與調(diào)節(jié)幾乎所有組織和器官中的細(xì)胞增殖、分化和凋亡[47]。研究已證實(shí)在腰椎間盤(pán)突出癥中,突出髓核的新生血管可能使組織暴露于高水平的血紅素中,從而激活Notch通路誘發(fā)細(xì)胞毒性和鐵死亡,加速突出髓核的進(jìn)行性退變,可見(jiàn)Notch通路也參與了鐵死亡的發(fā)生[48]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的相關(guān)基因和蛋白質(zhì)表達(dá)[49]。TAN等[31]發(fā)現(xiàn)針刺可有效抑制大鼠基底節(jié)Notch1和Hes1蛋白的表達(dá),這些抑制作用與Notch信號(hào)通路抑制劑DAPT的作用相同。針刺治療可激活Notch3信號(hào)通路,從而促進(jìn)Notch3及下游Hes1基因表達(dá),抑制海馬神經(jīng)元凋亡,該結(jié)果為腦卒中的治療提供了新的分子靶點(diǎn)[50]。針刺通過(guò)抑制腦卒中后大鼠基底節(jié)Notch/Hes信號(hào)通路,增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)能力,從而維持神經(jīng)干細(xì)胞的增殖,對(duì)腦卒中具有神經(jīng)保護(hù)作用。

4 總結(jié)

綜上所述,針刺治療腦卒中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及多個(gè)信號(hào)通路,包括miR-23a-3p和NFE2L2信號(hào)通路、p62/Keap1/Nrf2信號(hào)通路、α7nAChR介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號(hào)通路、cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、p38 MAPK信號(hào)通路、PGC-1α/TFAM信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路和BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路。其中miR-23a-3p和NFE2L2信號(hào)通路已有研究明確指出針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中是通過(guò)該通路實(shí)現(xiàn)的。而p62/Keap1/Nrf2、α7nAChR介導(dǎo)的JAK2/STAT3、cAMP/PKA/CREB、PI3K/AKT、p38 MAPK、PGC-1α/TFAM、Notch和BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路,這些通路雖然既參與了針刺治療腦卒中的過(guò)程,又可以調(diào)控鐵死亡,但目前并沒(méi)有研究明確指出這些通路是針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路,這有望成為研究針刺治療腦卒中機(jī)制的一個(gè)新方向。除此之外,針刺治療腦卒中及其并發(fā)癥還可以通過(guò)其他信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn),如GluN2B/m-鈣蛋白酶、皮質(zhì)p-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)、視黃酸(Retinoic Acid,RA)、巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的C型凝集素(Macrophage-induced C-type Lectin,Mincle)/脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase,Syk)、Toll樣受體4(Toll-like Receptor 4,TLR4)等信號(hào)通路[51-54],但這些通路是否通過(guò)參與調(diào)控鐵死亡來(lái)治療腦卒中,尚待進(jìn)一步研究?？傊?針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中是一種新機(jī)制,鐵死亡這一概念在腦卒中疾病中的研究可能給腦卒中的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)的尋找提供新思路。

利益沖突聲明:無(wú)。