扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥在原發(fā)性肝癌中應(yīng)用研究進(jìn)展

高心宇 胡 娟,2 陳立武,2

(1 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院,福州,350003; 2 福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院臨床研究所,福州,350003)

原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer,PLC)是發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]。西醫(yī)的常見(jiàn)治療手段包括手術(shù)切除、肝移植、肝動(dòng)脈化療栓塞、無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射、射頻毀損治療等;然而這些治療會(huì)有一定的不良反應(yīng)及并發(fā)癥,且費(fèi)用昂貴,給患者帶來(lái)了一定的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)學(xué)無(wú)“肝癌”病名,歷代醫(yī)家論治肝癌多根據(jù)其臨床表現(xiàn),將其歸于“黃疸”“積聚”“臌脹”“癥瘕”“脅痛”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌的本質(zhì)是人體正氣不足,外邪入侵時(shí)無(wú)力祛除,邪氣留于機(jī)體,耗氣傷津,正氣更衰,二者互為因果,形成惡性循環(huán)。病機(jī)可歸納為正氣內(nèi)虛,毒邪久蘊(yùn),肝郁脾虛,氣滯血瘀,痰凝水停等?！吨T病源候論》有云“凡脾腎不足,虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”。故肝癌的中醫(yī)藥治療多從肝脾腎著手,主以扶正之法,佐以益氣健脾、滋補(bǔ)肝腎、解毒活血等,其中扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥的使用貫穿肝癌治療的全過(guò)程。凡以補(bǔ)益人體物質(zhì)虧損、增強(qiáng)人體活動(dòng)功能、提高抗病作用、消除虛弱證候?yàn)橹鞯乃幬?均稱(chēng)為扶正補(bǔ)益藥,“扶正固本,補(bǔ)益祛邪”是中醫(yī)藥治療腫瘤的關(guān)鍵。近年來(lái),大量專(zhuān)家、學(xué)者對(duì)補(bǔ)益類(lèi)中藥在肝癌治療過(guò)程中發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行研究,現(xiàn)將主要作用機(jī)制闡述如下。

1 調(diào)節(jié)腸道菌群

HANAHAN教授[2]在第3版Hallmarks of Cancer:new dimensions中新增了4個(gè)腫瘤標(biāo)志性特征,其中包含多態(tài)性的微生物組,利用生物信息學(xué)對(duì)人體微生物群的多樣性和可變性進(jìn)行研究,探索對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響機(jī)制,開(kāi)啟了微生物組學(xué)這一前沿領(lǐng)域。腸道微環(huán)境是維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ),也是癌癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵,微環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞,腸道內(nèi)的微生物更容易透過(guò)受損的腸道屏障,通過(guò)腸-肝軸及其他分子通路到達(dá)肝臟,進(jìn)而促進(jìn)肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)[3]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)PLC的機(jī)制與腸道微生物失調(diào)有密切關(guān)系。MA等[4]研究表明,腸道微生物通過(guò)BA-CXC基序配體16(C-X-C Motif Chemokine Ligand 16,CXCL16)-CXC基序趨化因子受體6(C-X-C Motif Chemokine Receptor 6,CXCR6)軸控制肝臟自然殺傷T細(xì)胞(Natural Killer T,NKT)的聚集進(jìn)而增強(qiáng)肝臟抗腫瘤的免疫機(jī)制。通過(guò)“肝-腸”軸的作用,腸道菌群也參與了PLC等疾病的發(fā)生與發(fā)展[5]。

近年來(lái),扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥對(duì)腸道菌群的影響已成為研究熱點(diǎn)。皮麗娜等[6]研究發(fā)現(xiàn),肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與腸道菌群失調(diào)、炎癥介質(zhì)變化及維生素缺乏有密切關(guān)聯(lián),說(shuō)明腸道菌群與腫瘤關(guān)系密切。冉云等[7]研究發(fā)現(xiàn),正肝方(黃芪、丹參、枸杞子等)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,進(jìn)而改善患者肝功能,發(fā)揮抗肝癌作用。戴玲等[8]研究發(fā)現(xiàn),“補(bǔ)腎生髓成肝”治療方(靈芝、女貞子、山藥、何首烏等)通過(guò)影響腸道菌群中的有益菌增多、有害菌減少,調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境,改善肝再生微環(huán)境以抑制肝癌進(jìn)程。

陳琛等[9]選用補(bǔ)益扶正類(lèi)中藥黨參、茯苓、白術(shù)、白芍和陳皮等對(duì)小鼠進(jìn)行灌服,發(fā)現(xiàn)小鼠腸內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌數(shù)量較實(shí)驗(yàn)前顯著上升,說(shuō)明了扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥在一定程度上調(diào)節(jié)了小鼠腸道菌群的作用。施珊珊等[10]研究發(fā)現(xiàn),參苓散可以提高正常小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的相對(duì)豐度。在一項(xiàng)人參的代謝作用研究中發(fā)現(xiàn),腸道菌群能夠?qū)⑷藚⒃碥誖b1、Rd代謝為具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性的Compound K[11]。對(duì)于枸杞多糖的研究顯示,枸杞多糖可增加變形菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的相對(duì)豐度,降低擬桿菌門(mén)的相對(duì)豐度,刺激潛在益生菌屬如阿克曼菌屬、乳酸桿菌屬和普雷沃菌屬的出現(xiàn);有富集木聚糖/纖維降解菌和短鏈脂肪酸生成菌的作用,可促進(jìn)腸道上皮免疫從促炎微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡孜h(huán)境[12-13]。扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,改善腸道屏障功能及微環(huán)境,進(jìn)而調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。

2 提高機(jī)體免疫功能

免疫系統(tǒng)在肝癌細(xì)胞的殺傷過(guò)程中起重要作用。PLC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與人體免疫功能及肝癌細(xì)胞的免疫逃逸關(guān)系密切[14]。

扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥對(duì)調(diào)解機(jī)體免疫功能的療效明確。蘇玉茜等[15]通過(guò)觀察PLC患者治療前后CD4+、CD4+/CD8+水平和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)等血清生長(zhǎng)因子水平,發(fā)現(xiàn)采用以黃芪為君藥的苦參黃芪湯可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,從而改善腫瘤微環(huán)境、減輕患者癥狀。另有研究表明,以黃芪、黨參、白術(shù)等中藥組成的健脾扶正湯治療PLC術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)CD3+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)較對(duì)照組改善情況明顯[16]。周微等[17]對(duì)肝癌患者使用貞芪扶正膠囊治療,觀察組患者血清細(xì)胞角蛋白19水平明顯低于對(duì)照組,γ干擾素(Interferon-Gamma,IFN-γ)水平明顯高于對(duì)照組,提示扶正補(bǔ)益類(lèi)藥物通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡和免疫細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用。本課題組前期研究亦表明,黃芪、靈芝、女貞子、山藥組成的扶正抑瘤方有增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能、促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用;且在肝癌Ⅲ期圍手術(shù)期中應(yīng)用有明顯作用,能夠改善免疫功能、降低復(fù)發(fā)率及提高累積生存率[18-19]。

PLC的西醫(yī)主要治療方法包括綜合外科手術(shù)治療、精準(zhǔn)藥物化療、局部消融治療等。研究表明,在西醫(yī)治療過(guò)程中配合扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥使用具有一定的協(xié)同減毒作用,能提高患者的免疫力,減少治療的不良反應(yīng)。陳曉琦等[20]研究發(fā)現(xiàn)扶正消瘤顆?？赡芡ㄟ^(guò)降低經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE)聯(lián)合射頻消融術(shù)后PLC患者血清中TGF-β1、CC趨化因子配體22(C-C Chemokine Ligand 22,CCL22)水平,從而提高TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)后肝癌患者的免疫功能,改善其生命質(zhì)量。徐繼等[21]對(duì)66例TACE術(shù)后的PLC患者靜脈滴注參芪扶正注射液,發(fā)現(xiàn)對(duì)比單純肝動(dòng)脈化療栓塞治療術(shù)后患者,血清中IgA、IgG和IgM免疫球蛋白和外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平和自然殺傷細(xì)胞水平有顯著差異,且滴注參芪扶正注射液的患者生存率、生命質(zhì)量顯著提高,提示參芪扶正注射液可顯著改善肝癌化療患者免疫功能,提高患者預(yù)后,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。王自闖等[22]將枸杞多糖和順鉑聯(lián)合應(yīng)用,研究其對(duì)肝癌小鼠抑瘤作用及免疫功能的影響,發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可以減少順鉑對(duì)機(jī)體的免疫抑制作用,增強(qiáng)抗腫瘤療效,其作用機(jī)制是提高細(xì)胞因子水平,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡,從而保護(hù)免疫器官。

可見(jiàn),扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥可通過(guò)多渠道影響人體免疫系統(tǒng)從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3 影響肝癌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

PLC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異?；罨忻芮嘘P(guān)系[23]。研究表明,芪靈扶正清解方(黃芪、女貞子、靈芝、山藥等)可以通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2(Cyclin-dependent Kinase 2,CDK2)與細(xì)胞周期蛋白E1(Cyclin E1)的結(jié)合,同時(shí)正向調(diào)控周期蛋白和內(nèi)源性CDK抑制劑(Cyclin-dependent Kinase Inhibitors,CKIs)抑制Cyclin E1-CDK2復(fù)合物的激酶活性,抑制下游Rb的磷酸化水平,進(jìn)而阻止肝癌細(xì)胞增殖[24]。扶正解毒散結(jié)方(黨參、黃芪、海藻、蜈蚣等)可以調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路,從而降低炎癥介質(zhì)水平,同時(shí)提高抗氧化應(yīng)激指標(biāo)、細(xì)胞免疫指標(biāo),多途徑調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境,對(duì)肝癌起到治療作用[25]。參芪扶正注射液(黨參、黃芪)通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境、抑制白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)信號(hào)通路,對(duì)PLC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移發(fā)揮防治作用[26]。貞芪扶正顆?？赡芡ㄟ^(guò)影響與PLC相關(guān)的Toll樣受體、叉頭框O(Forkhead Box O,FoxO)蛋白、AMP活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)、Janus激酶2(Janus Kinase 2,JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transduction and Activator of Transcription,STAT)、P53、核因子κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)和Wnt等多條信號(hào)通路,調(diào)控蛋白質(zhì)磷酸化、RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞增殖等生物過(guò)程發(fā)揮治療作用[27]。

除復(fù)方外,扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥單體研究也證實(shí)對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制作用。朱云等[28]報(bào)道,白術(shù)多糖通過(guò)抑制蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)/糖原合成酶激酶-3β(Glycogen Synthase Kinase-3β,GSK-3β)的磷酸化,降低β-連環(huán)素在肝癌細(xì)胞中的積累,從而抑制其下游靶分子——基質(zhì)金屬蛋白酶2(Matrix Metalloproteinase 2,MMP2)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá),對(duì)肝癌發(fā)揮治療作用。石慶強(qiáng)等[29]報(bào)道,人參皂苷Rh2可激活GSK-3β的活性來(lái)降解β-連環(huán)素,進(jìn)而減少周期、增殖及遷移相關(guān)蛋白的表達(dá),提高凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),最終抑制肝癌細(xì)胞的增殖,同時(shí)促進(jìn)其凋亡?？梢?jiàn)扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥可通過(guò)影響相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá),抑制肝癌細(xì)胞分裂與增殖。

4 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡

近年來(lái),多項(xiàng)中藥分子學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥可通過(guò)多種途徑來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,可有效阻止肝癌的發(fā)展。CHEN等[30]研究發(fā)現(xiàn)芪靈扶正清解方(黃芪、女貞子、靈芝、山藥等)通過(guò)線粒體通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制增殖,可顯著提高腫瘤機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,減少化療的不良反應(yīng)。趙培西等[31]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討了扶正抗癌方(黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓等)治療肝癌的作用機(jī)制,主要是通過(guò)與前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2(Prostaglandin-endoperoxide Synthases 2,PTGS2)、核受體輔激活物2(Nuclear Receptor Coactivator 2,NCOA2)、雌激素受體1基因(Estrogen Receptor 1,ESR1)、促分裂原活化的蛋白激酶1/3(Mitogenactivated Protein Kinase 1/3,MAPK1/3)、腫瘤蛋白P53(Tumor Protein P53,TP53)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)等關(guān)鍵靶蛋白的作用,減少炎癥反應(yīng),阻滯細(xì)胞增殖周期和誘導(dǎo)凋亡來(lái)抑制肝癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。

ZHANG等[32]從枸杞子中提取了枸杞多糖-d(Lycium Barbarum Polysaccharide-d,LBP-d)和LBP-e 2種LBP結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)LBP-d可將SMMC-7721細(xì)胞阻滯于G0/G1期,LBP-e可將SMMC-7721細(xì)胞阻滯于S期,促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。韓永紅和劉興祥[33]研究發(fā)現(xiàn),肝癌大鼠癌組織腫瘤細(xì)胞中B細(xì)胞淋巴瘤2(B Cell Lymphoma 2,Bcl-2)、胱天蛋白酶-3(Caspase-3)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 Assaciated X Protein,Bax)表達(dá)受LBP的調(diào)控,說(shuō)明LBP能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CHEN等[34]研究甘草多糖對(duì)人肝癌細(xì)胞的抗腫瘤作用及機(jī)制,發(fā)現(xiàn)體內(nèi)凋亡肝癌細(xì)胞數(shù)量顯著增加,體外肝癌細(xì)胞增殖明顯減少,作用機(jī)制可能是甘草多糖通過(guò)修飾P53/磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/AKT信號(hào)通路中DNA或蛋白質(zhì)水平的多個(gè)關(guān)鍵酶(p-PI3K、p-AKT和P53)發(fā)揮作用。還有研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖通過(guò)下調(diào)Wnt/β-連環(huán)素信號(hào)通路,抑制凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá),促進(jìn)HepG2細(xì)胞凋亡[35]。賈磊等[36]發(fā)現(xiàn)黃參多糖能使肝癌細(xì)胞在G1期發(fā)生阻滯,誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡,具有良好的抗癌效果。扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥通過(guò)與關(guān)鍵靶蛋白的相互作用,影響PLC細(xì)胞的增殖周期、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗癌作用。

5 調(diào)控癌基因及抑癌基因的表達(dá)

扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥可通過(guò)降低肝癌基因表達(dá),上調(diào)抑癌基因的表達(dá),發(fā)揮抑制PLC的作用。研究表明,扶正解毒通絡(luò)方通過(guò)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子3(Silent Information Regulator 3,SIRT3)的表達(dá),激活Fas,進(jìn)而誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)錄增加,增加Bcl-2/Bax比值,啟動(dòng)Caspase途徑,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡水平上升的同時(shí),SIRT3的增加還可以誘導(dǎo)P53表達(dá)的增加,從而繼續(xù)誘導(dǎo)Bax基因表達(dá)增加,最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[37-39]。丁治國(guó)等[40]研究發(fā)現(xiàn),參芪扶正注射液通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞中STAT1基因表達(dá),可延長(zhǎng)肝癌患者術(shù)后生存時(shí)間,提高患者生命質(zhì)量。芪靈扶正清解顆粒(黃芪、女貞子、靈芝、山藥等)通過(guò)抑制HepG2細(xì)胞ras基因和蛋白的表達(dá),影響G1/S轉(zhuǎn)換的進(jìn)程,進(jìn)而抑制HepG2的增殖[41]。周劍等[42]發(fā)現(xiàn)白術(shù)多糖可減少血清中VEGF水平,下調(diào)Bcl-2基因表達(dá),同時(shí)增加IL-2水平,上調(diào)p21基因表達(dá),其作用機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而實(shí)現(xiàn)。表明扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥可以通過(guò)影響肝癌細(xì)胞基因和蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制肝癌的進(jìn)展。

6 抑制腫瘤血管新生

腫瘤細(xì)胞形成新生血管的能力決定了其侵襲力大小,VEGF能夠促使血管當(dāng)中的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖及分裂,使細(xì)胞出現(xiàn)增長(zhǎng),又在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[43-44]。

許多中草藥成分對(duì)VEGF誘導(dǎo)的血管生成具有抑制作用。陳曉珩等[45]發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液可以通過(guò)抑制MHCC97L細(xì)胞VEGF基因的表達(dá)以降低其侵襲力。賈鸝等[46]研究發(fā)現(xiàn)貞芪扶正顆粒能夠抑制肝癌模型大鼠血管形成,緩解癌癥的發(fā)展,其機(jī)制與調(diào)控ZEb-2蛋白表達(dá)有關(guān)。還有研究報(bào)道,玉屏風(fēng)散可通過(guò)抑制胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(Thymic Stromal Lymphopoietin,TSLP)表達(dá),進(jìn)而減弱TSLP-STAT3信號(hào)通路的激活,抑制肝癌微環(huán)境中血管的形成,發(fā)揮抗肝癌作用[47]。

劉東梅等[48]報(bào)道,PLC患者在索拉非尼治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用參芪扶正注射液,觀察組血清中VEGF水平較單純索拉非尼治療的對(duì)照組變化明顯,提示扶正類(lèi)藥物可能通過(guò)抑制腫瘤血管新生、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死來(lái)發(fā)揮作用。另有研究表明,LBP通過(guò)降低肝癌患者血清中VEGF水平來(lái)提高治療效果[49]。

7 延緩腫瘤的侵襲與遷移

在PLC治療過(guò)程中,有效的抗侵襲、抗遷移是治療能否成功的關(guān)鍵所在。中醫(yī)藥針對(duì)抗腫瘤的侵襲和遷移研究正日益受到重視,彭建新等[50]報(bào)道,扶正抑瘤湯(黃芪、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)等)能抑制肝癌細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移。扶正解毒通絡(luò)方通過(guò)下調(diào)MMP2、MMP9在肝癌細(xì)胞HepG2的表達(dá)來(lái)抑制肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲[51];扶正抗癌方(黃芪、靈芝、女貞子等)通過(guò)下調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白的表達(dá),同時(shí)上調(diào)上皮標(biāo)志蛋白E-鈣黏著蛋白的表達(dá),降低HepG2細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲,從而逆轉(zhuǎn)其上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal Transition,EMT)進(jìn)程[52]。

周曉晶等[53]研究認(rèn)為,扶正清解方協(xié)同寡聚脫氧核苷酸(Oligodeoxynucleotide,ODN)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移。還有報(bào)道稱(chēng),人參總皂苷CK可以減少人肝癌細(xì)胞HepG2穿膜數(shù)量,同時(shí)在劃痕試驗(yàn)中對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的遷移發(fā)揮明顯抑制作用[54]。謝金玲和卓少元[55]研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,不同濃度的健脾益氣方含藥血清均可影響人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的侵襲,其中15%濃度的含藥血清抑制效果最明顯。朱云等[56]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)多糖通過(guò)影響Wnt/β-連環(huán)素信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞的侵襲。表明扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞微環(huán)境,抑制肝癌細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移。

8 緩解腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性

細(xì)胞耐藥性一旦產(chǎn)生,藥物化療的作用就會(huì)下降,這是許多患者化療失敗甚至死亡的原因。陳曉珩等[57]認(rèn)為,參芪扶正注射液提升干擾素α對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力抑制作用的機(jī)制是上調(diào)肝癌細(xì)胞中STAT1的表達(dá)。凌博凡等[58]發(fā)現(xiàn),健脾化瘀方可逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細(xì)胞對(duì)常用肝癌化療藥物的耐藥性,可能是通過(guò)降低耐藥細(xì)胞表面P-糖蛋白(P-Glycoprotein,P-gp)的表達(dá)水平發(fā)揮作用。人參皂苷Rh2提高肝癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶(5-Fluoracil,5-FU)的敏感性作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制多藥耐藥性1(Multidrug Resistance 1,MDR1)蛋白和P-gp的表達(dá)逆轉(zhuǎn)了肝癌細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性[59]。梅潔等[60]研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖通過(guò)發(fā)揮對(duì)肝癌Bel-7402/5-FU耐藥細(xì)胞增殖的抑制作用,并降低耐藥基因谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-π(Glutathione S-transferase-π,GST-π)和MDR1的表達(dá),從而降低肝癌Bel-7402/5-FU耐藥細(xì)胞的耐藥性。陸勤等[61]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷rh2對(duì)HepG2/ADM、SMMC-7721細(xì)胞、Bel-7402細(xì)胞有抑制作用,能有效逆轉(zhuǎn)HepG2/ADM細(xì)胞的多藥耐藥性。

9 提高生存率,改善機(jī)體功能

中醫(yī)認(rèn)為治療肝癌應(yīng)處理好機(jī)體、腫瘤及藥物間的關(guān)系,扶正補(bǔ)益類(lèi)藥物在改善患者癥狀、降低化療不良反應(yīng)、提高生命質(zhì)量方面具有很好的作用。

丁瑞飛[62]研究表明,以人參、黨參、黃芪、白術(shù)等扶正類(lèi)藥物為主的扶正湯,聯(lián)合TACE,可顯著改善原發(fā)性肝癌患者生命質(zhì)量,提高PLC患者的生存率。陳艷等[63]研究發(fā)現(xiàn),健脾理氣方配合TACE治療原發(fā)性肝癌可獲得較好的臨床療效,有利于改善肝功能指標(biāo),緩解化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。張炯善等[64]研究發(fā)現(xiàn),貞芪扶正膠囊能顯著改善肝癌患者的肝功能和生命質(zhì)量。除此之外,扶正消瘤顆?？筛纳莆?chuàng)綜合治療后肝癌患者的肝功能及生命質(zhì)量[65]。趙書(shū)元等[66]報(bào)道,芪膠升白膠囊通過(guò)影響骨髓造血功能,可減輕介入術(shù)后患者的血細(xì)胞減少程度,減少骨髓抑制的發(fā)生。吳眉等[67]研究發(fā)現(xiàn),消瘤散(太子參、白術(shù)、薏苡仁等)可以提高肝癌患者自身抗邪能力,減少惡心嘔吐、發(fā)熱及骨髓抑制的發(fā)生?？苄∧莸萚68]在對(duì)行TACE治療的PLC患者加用八珍湯,發(fā)現(xiàn)患者納呆、腹脹、乏力等癥狀改善明顯。上官新紅和段思荻[69]觀察74例肝癌患者,發(fā)現(xiàn)加用參苓白術(shù)散加減的觀察組,比單純采用經(jīng)皮射頻消融術(shù)干預(yù)的對(duì)照組,患者肝功能改善且體力狀況和生活能力增強(qiáng)。以上說(shuō)明扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥通過(guò)穩(wěn)定肝內(nèi)瘤體、改善全身癥狀來(lái)達(dá)到帶瘤生存的目的。

10 討論

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究及對(duì)中醫(yī)藥效作用機(jī)制研究的深入,中醫(yī)藥在肝癌治療中的重要性也越來(lái)越突出,其中扶正補(bǔ)益類(lèi)中藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群、提高機(jī)體免疫功能、影響腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、調(diào)控癌基因及抑癌基因的表達(dá)、抑制腫瘤血管新生、延緩腫瘤的侵襲與遷移、緩解腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性等作用,在提高患者生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高治療效果、減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面凸顯了優(yōu)勢(shì),從而達(dá)到提高患者生存率、改善機(jī)體功能的目的。

利益沖突聲明:無(wú)。